马燕萍 黄大伟 黄晶晶 苏立稳

1.湖北省中医院 (湖北 武汉， 430074) 2.湖北省中医药研究院 3.中国人民解放军第四六四医院消化科

原发性肝癌(PLC)是常见的恶性肿瘤之一，我国年发病人数约35万，其发病率仅次于肺癌和胃癌[1]。肝区疼痛为晚期肝癌患者的主要表现之一，临床多采用三阶梯药物镇痛治疗，但长期使用毒副作用较多且具有较强成瘾性[2,3]。2013年以来，我们对PLC晚期患者应用镇痛药物联合体外培育牛黄，在镇痛效果和减轻镇痛药毒副作用方面，收到满意疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 自2013年1月至2015年12月间共收治PLC晚期患者60例，随机分为两组。治疗组30例，其中男16例，女14例；年龄最大76岁，最小37岁，平均(53.33±18.42)岁;I级疼痛者15例，Ⅱ级疼痛者8例，Ⅲ级疼痛者7例。对照组30例，其中男15例，女15例；年龄最大73岁，最小34岁，平均(52.84±17.56)岁;I级疼痛者13例，Ⅱ级疼痛者9例，Ⅲ级疼痛者8例。两组患者在年龄、性别、疼痛程度等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 ①符合中国抗癌协会肝癌专业委员会规定的PLC临床诊断与分期标准，并根据肝脏肿块穿刺活检、血清甲胎蛋白水平以及影像学检查确诊为晚期PLC，且不能手术者。②年龄18～80岁且预计生存期>3个月。③均有不同程度的疼痛，且不能耐受，需用止痛药；自愿接受药物治疗。④在治疗期间不进行手术、化疗和放疗。

1.3 排除标准 ①继发性肝癌患者。②既往有智力障碍或精神病史者。③严重过敏体质者或用药过程中出现严重过敏反应不能继续用药者。④合并严重的心、脑、肾疾病的患者。

1.4 疼痛分级标准 疼痛程度分级依据疼痛视觉模拟评分(VAS)[4]。VAS≤3分为I级疼痛，3分6分为Ⅲ级疼痛。

1.5 治疗方法 两组患者均采用分级常规阶梯药物镇痛治疗[5]。Ⅰ级疼痛患者口服吲哚美辛胶囊(吉林省银河制药有限公司，国药准字H22023042)25～50mg/次，3次/d；Ⅱ级疼痛患者肌肉注射盐酸布桂嗪注射液(东北制药集团沈阳第一制药厂)50～100mg，3～4次/d；Ⅲ级疼痛患者肌肉注射盐酸哌替啶注射液(青海制药厂有限公司)50～l00mg，4～6次/d。治疗中还需随着患者疼痛程度加重而增加药物剂量[6]。治疗组患者加用体外培育牛黄(武汉健民大鹏药业有限公司，批号20080301)口服或者鼻饲，0.3g/次，1次/d，15天为1个疗程，连用4个疗程。

1.6 疗效判定标准 完全缓解(CR)：治疗后疼痛完全消失；部分缓解(PR)：疼痛较治疗前明显减轻，睡眠基本不受干扰，能正常生活；轻度缓解(MR)：疼痛较治疗前减轻，但仍可感觉到明显疼痛，睡眠受到干扰；无效(NR)：疼痛没有减轻。以CR+PR+MR为有效率。

1.7 统计学方法 采用SPSS17．0统计软件进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用Ridit检验，P<0．05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 两组患者各级疼痛治疗效果 见表1。

2.2 两组患者疼痛临床疗效 见表2。

与对照组同级比较，*P<0.05

与对照组比较，*P<0.05

2.3 不良反应 两组均没有出现因不良反应而停止治疗者。治疗组患者出现头晕头痛1例；视物模糊2例；食欲减退2例；便秘1例。对照组患者出现头晕头痛4例；视物模糊5例；食欲减退4例；便秘3例。治疗组患者不良反应发生率较对照组低，差异有统计学意义(p<0.05)。

3 讨论

现代医学认为PLC患者发生疼痛的原因之一是肿瘤细胞释放的各种因子导致初级感觉神经元异常兴奋，异常兴奋的神经元又不断向上一级中枢脊髓背角神经元发放冲动，并将各种伤害性刺激转化为电化学信号传导至中枢神经系统，在持续的外周刺激下，脊髓背角神经元发生可塑性变化，外周神经敏感性增加，表现出痛阈降低、痛觉过敏和触诱发痛[7]。而疼痛传导通路的起始端—背根神经节(DRG)、三叉神经节(TRG)等初级感觉神经元，需要以电压门控性钠离子通道作为生理基础来产生动作电位[7]。目前学者认为钠通道活性与感觉神经元兴奋性增高所致的疼痛有关[8]。临床广泛使用的镇痛药物也多为钠通道阻断剂。现代研究发现不同浓度的体外培育牛黄均明显抑制了TRG细胞膜上电压门控性总钠通道，并呈浓度依赖性。体外培育牛黄通过对钠离子通道的阻断作用，降低感觉神经元的兴奋性，抑制神经兴奋的发生、传导，达到镇痛的作用[9]。

也有学者认为肿瘤发展到后期，局部组织压力增加，压迫支配该部位的神经纤维末梢，引起机械损伤、压迫和缺血。同时，肿瘤释放的化学因子、细胞因子、生长因子等不但破坏局部组织，也破坏支配局部组织的神经，这些都会导致神经病理性疼痛的发生。有实验表明体外培育牛黄能诱导人肝母细胞瘤HepG2细胞凋亡[10]，可能还能抑制癌细胞生长，实验还发现体外培育牛黄呈时间依赖性的抑制神经干动作电位，阻止动作电位冲动的传导，防止或减少从损伤部位来的神经冲动传入中枢，发挥其镇痛作用[11]。天然牛黄，为牛科动物的干燥胆结石，始载于《神农本草经》，为我国珍稀药材，具有解毒、豁痰、开窍、凉肝、息风等作用。但其资源紧缺、价格昂贵，长期以来不能满足临床需要。体外培育牛黄与天然牛黄在性状、结构、成分、含量及药效、临床疗效等方面完全一致，无明显毒副作用，为其理想的临床替代品[12]。目前临床上该药广泛应用于脑卒中、流行性乙型脑炎、胆囊炎、肝性脑病、咽喉炎等疾患，对应用于肿瘤的临床报道尚少[12]，本研究发现体外培育牛黄联合镇痛药能明显减轻晚期肝癌患者疼痛程度。而不同级别疼痛的止痛效果存在差异性，对于肝癌晚期Ⅰ级疼痛的治疗作用最强，对于Ⅲ级疼痛的减轻效果较弱。但本次研究病例数较少，在止痛机制、疼痛减轻标准、联合药物使用剂量等方面的研究仍然不够深入，也是下一步需要加强和解决的问题。

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