侯 玲，侯 旭，王志明，蔡志强

(沈阳工业大学石油化工学院， 辽宁辽阳111003)

新型抗结核药物贝达喹啉的合成

侯 玲，侯 旭，王志明，蔡志强

(沈阳工业大学石油化工学院， 辽宁辽阳111003)

以廉价的3-苯丙酸为起始原料，经卤代、酰化、环化、醚化、氯代、Fried-Crafts反应、氨解、格式反应等八步反应，成功地合成了目标化合物贝达喹啉。目标化合物及中间体的结构经质谱和核磁共振氢谱确证。研究结果表明：此方法合成路线成本低、操作简单，为工业化生产开辟了一条新的路线。

合成；格式反应；抗结核药物；贝达喹啉；ATP合成酶抑制剂

贝达喹啉是强生公司研制开发的新型二芳基喹啉类抗结核药物，美国FDA 于2013 年批准其上市，临床用于治疗对多种药物耐药的成人结核患者。贝达喹啉具有抑制分支杆菌生长的活性，用于治疗由病原性分支杆菌(结核分支杆菌、鸟分支杆菌、牛分支杆菌和海分支杆菌)所引起的疾病，特别对结核分支杆菌(H37RV菌株)和耻垢分支杆菌(ATCC607菌株)具有很好的抑制作用[1-2]。研究发现，贝达喹啉是以CYP3A4为底物，药物靶位在ATP合成酶的质子泵(proton pump)，能阻止结核杆菌利用ATP合成酶产生的能量。

贝达喹啉有两个手性中心，四个异构体[3-5]。文献[5]～文献[9]已经报道了贝达喹啉及相关化合物的合成路线，由于其在最后一步合成过程中，用化合物5的亚甲基与化合物9的酮羰基直接对接，存在不理想的因素：使用低温(-78 ℃)和特殊试剂、应用高效液相拆分、收率甚低等，很难进行工业化生产，难以实现造福人类的目的。文献[7]报道其可用手性合成的方法进行制备，但由于其合成试剂成本较高且收率不高，有待进一步改进。因此，笔者通过研究贝达喹啉的结构，在查阅大量文献的基础上，考虑到若想生成手性的醇羟基，通过两个支链格式反应对接，效果可能会更好。由于化合物5的亚甲基处于苄位，比较活泼，可直接用N-氯代丁二酰亚胺(NCS)取代，收率高，操作简单。在进行目标化合物的合成时，采用格式试剂的方法，合成了贝达喹啉异构体，再进行拆分即可获得目标产物，合成路线见图1。

图1 贝喹啉的合成路线Fig.1 Synthetic rout of Bedaquiline

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

3-苯丙酸、二氯甲烷、二氯亚砜、对溴苯胺、三乙胺(Et3N)、三氯氧磷(POCl3)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、无水甲醇、四氯化碳、NCS、过氧化苯甲酰(BPO)、无水三氯化铝、二甲胺盐酸盐、3-氯丙酰氯、碳酸氢钾、碘化钾、二甲基亚砜、丙酮、乙醇、甲苯、(R)-(-)-联萘酚磷酸酯[(R)-(-)-BNPACID]等均为分析纯。

熔点采用Thiele管测定，温度计未经校正；质谱采用Agilent1100 series LC/MSDVL质谱仪测定；核磁共振谱采用BrukerARX-300核磁共振仪测定。

1.2 实验方法

1.2.1 3-苯丙酰氯的合成(2)[10]

在250 mL单颈磨口烧瓶中，加入20.0 g(0.13 mol)的3-苯基丙酸(1)和20 mL的CH2Cl2，搅拌使之溶解，再滴加15 mL的SOCl2，反应3 h。反应毕，蒸除SOCl2和溶剂，得浅黄色液体22 .0 g，收率为98.2%。

1.2.2 N-(4-溴苯基)-3-苯丙酰胺的合成(3)[10]

在500 mL的单颈磨口烧瓶中，加入21.0 g(0.12 mol)的对溴苯胺和200 mL的CH2Cl2，搅拌使之溶解，缓慢滴加22 mL的(Et3N)，在室温条件下，缓慢滴加3-苯丙酰氯22 .0 g (0.13 mol)，反应12 h。将反应液倒入烧杯中，加入氨水搅拌，析出白色絮状固体，减压抽滤，滤饼用乙醚洗涤，得白色固体34.3 g，收率为86.4%(lit.72.8%)[1]，mp: 103 ℃～105 ℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3),δ7.41 (d,J=8.6 Hz, 2H, ArH), 7.35～7.28 (m, 3H, ArH), 7.24 (d,J=6.7 Hz, 3H, ArH), 6.92 (m, 1H, ArH), 3.05 (t,J=7.6 Hz, 2H, CH2), 2.66 (t,J=7.6 Hz, 2H, CH2); ESI-MS (m/z): 304([M+H]+)。

1.2.3 3-苄基-6-溴-2-氯喹啉的合成(4)

在冰盐浴下(-5 ℃～5 ℃)，向装有温度计的250 mL双颈磨口烧瓶中加入71.4 mL的POCl3，缓慢滴加27.2 mL的DMF，反应温度在15 ℃，析出固体。滴加毕，加热至40 ℃，使固体溶解，得棕色液体，加入N-(4-溴苯基)-3-苯丙酰胺34.3 g(0.11 mol)，加热80 ℃反应12 h。缓慢倾倒入800 mL水中，搅拌。用(100 mL×3) CH2Cl2萃取，饱和食盐水洗，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸干溶剂，得棕色固体粗品。用甲醇重结晶得白色固体21.5 g，收率为57.3%(lit.67.0%未纯化)，mp: 112 ℃～113 ℃(lit.111～112 ℃)[1]，1H NMR (300 MHz, CDCl3),δ8.30 (s, 2H, ArH), 7.90 (d,J=1.5 Hz, 2H, ArH), 7.36～7.29 (m, 2H, ArH), 7.25 (d,J=7.1 Hz, 3H, ArH), 4.23 (s, 2H, CH2); ESI-MS (m/z): 331([ M +H]+)。

1.2.4 3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉的合成(5)

在1 000 mL的单颈磨口烧瓶中，依次加入3-苄基-6-溴-2-氯喹啉21.5 g(0.065 mol)和200 mL甲醇，搅拌。再加入由12 g(0.522 mol)钠与200 mL无水甲醇制好的甲醇钠溶液，加热回流12 h。将棕色溶液倒入1 000 mL冰水中，用(100 mL×3) CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干溶剂，得固体粗品。用无水甲醇重结晶，得白色固体16.3 g，收率为76.9%(lit.33.0%)，mp: 82 ℃～83 ℃(lit.84 ℃)[1]。1H NMR (300 MHz, CDCl3),δ4.01 (S, 2 H; ArCH2), 4.07 (S, 3H; ArOCH3), 7.21～7.25 (m, 3H; ArH), 7.29～7.33 (m, 2 H; ArH), 7.45 (S, 1 H; ArH), 7.57～7.61 (dd,J=9.0, 2.1 Hz, 1 H; ArH), 7.66～7.69 (d,J=9.0 Hz, 1 H; ArH), 7.71～7.72 (d,J=2.1 Hz, 1 H; ArH); ESI-MS (m/z): 328([M +H]+)。

1.2.5 6-溴-3-(氯苯基甲基)-2-甲氧基喹啉的合成(6)

在1 L的单口瓶中依次加入16.3 g(0.05 mol) 3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉、6.8 g(0.05 mol) NCS、1.2 g(0.005 mol) BPO、34.4 g(0.25 mol)碳酸钾和四氯化碳，加热回流，反应6 h。蒸干溶剂，加水，用(100 mL×3) CH2Cl2萃取，合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸干，得淡黄色固体。用无水乙醚重结晶，得到白色固体16.6 g，收率为92.3%，mp: 116 ℃～117 ℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3),δ3.92 (d, J=2.1 Hz, 1 H; ArCH2), 4.05 (S, 3H; ArOCH3), 7.18～`7.22 (m, 3 H; ArH), 7.26～7.30 (m, 2 H; ArH), 7.44 (S, 1 H; ArH), 7.55～7.63 (dd,J=9.0, 2.1 Hz, 1 H; ArH), 7.68～7.70 (d,J=9.0 Hz, 1 H; ArH), 7.72～7.73 (d,J=2.1 Hz, 1 H; ArH); ESI-MS (m/z): 362([ M +H]+)。

1.2.6 3-氯-1-(萘-1-基)丙-1-酮的合成(8)

在250 mL的单口瓶中依次加入2.1 g(0.016 mol)无水三氯化铝、2.0 g(0.016 mol)3-氯丙酰氯和100 mL二氯甲烷，冰浴冷却到0 ℃以下，滴加2.0 g(0.016 mol)萘(7)和10 mL二氯甲烷混合溶液。控制在10 ℃以下反应2 h，倒入冰水中。分离有机相，水相用(100 mL×3)二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸干，得淡黄色油状粗品2.6 g，收率为76.9%。1H NMR (300 MHz, CDCl3),δ8.56 (d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.95 (d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.88 (d,J=7.3 Hz, 2H, ArH), 7.43 - 7.66(m, 3H, ArH), 3.20 (t,J=7.3 Hz, 2H, CH2), 2.71 (t,J=7.3 Hz, 2H, CH2); ESI-MS (m/z): 219([ M +H]+)。

1.2.7 3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的合成(9)

在250 mL的单口瓶中依次加入2.6 g (0.01 mol)3-氯-1-(萘-1-基)丙-1-酮、1.0 g (0.01 mol)二甲胺盐酸盐、6.0 g (0.05 mol)碳酸氢钾、0.2 g (0.001 mol)碘化钾和100 mL乙腈，加热回流，反应1 h。蒸干溶剂，加水，用(100 mL×3)二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸干，得棕黄色油状粗品。经硅胶柱色谱分离，得淡黄色油状物2.6 g，收率为94.5%。1H NMR (300 MHz, CDCl3),δ8.57 (d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.98 (d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.87 (d,J=7.3 Hz, 2H, ArH), 7.40～7.65(m, 3H, ArH), 3.24 (t,J=7.3 Hz, 2H, CH2), 2.81 (t,J=7.3 Hz, 2H, CH2), 2.29 (s, 6H, CH3); ESI-MS (m/z): 228([ M +H]+)。

1.2.8 1-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-4-二甲基胺基-2-萘-1-基-1-苯基-丁-2醇的合成(10)

在250 mL的三颈瓶中，依次加入1.2 g(50 mmol)金属镁、0.2 g(50 mmol)蒽和50 mL THF，氩气保护下，滴加数滴碘甲烷，在40 ℃下搅拌得到黄绿色液体，1 h后出现黄色沉淀，4 h后停止反应，降至室温。滴加1.8 g(5 mmol)6-溴-3-(氯(苯基)甲基)-2-甲氧基喹啉和10 mL THF的混合溶液，加热40 ℃反应5 h，出现灰色固体，再滴加1.1 g(5 mmol)3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮和10 mL THF的混合溶液，反应过夜，用饱和的氯化铵溶液调pH值约为6，用(50 mL×3)乙酸乙酯提取，合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸干，得粗品，再经硅胶柱色谱分离，得白色粉末状固体0.75 g，收率为26.9%，mp: 104 ℃～105 ℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3),δ8.89 (s, 1H, ArH), 8.60(d,J=8.6 Hz, 1H, ArH), 8.33 (s,1H, ArH), 7.96 (d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 7.92 (d,J=7.4 Hz, 1H, ArH), 7.8.7 (d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.71 (d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.69～7.53 (m, 3H, ArH),7.48 (t,J=7.3 Hz, 1H, ArH), 7.30 (t,J=7.7 Hz, 1H, ArH), 7.13 (s, 1H, ArH), 6.88 (s, 2H, ArH), 5.89 (s, 1H, CH), 4.21 (s, 3H, CH3), 3.71 (s, 1H, OH),2.53 (m, 2H, CH2), 1.99 (s, 6H, CH3), 1.88 (m, 2H, CH2) ; ESI-MS (m/z): 555([ M +H]+)。

1.2.9 贝达喹啉的合成

将上述非对映体l.0 g悬浮在丙酮(20 mL)中，向此悬浮液中加入(R)-(-)-BNPACID(0.63 g)的二甲基亚砜溶液，加热回流揽拌1 h，逐渐降至室温。在室温下，继续搅拌1 h，过滤，少量丙酮洗，将得到的固体悬浮于甲苯中，加入10%的碳酸钾溶液，混合物80 ℃反应1 h，分离出水层。有机层用水洗，干燥，减压浓缩，加入乙醇后低温静置，滤出形成的固体，真空干燥得贝达喹啉0.46 g，mp: 173 ℃～175 ℃[11]。

2 结 语

本文以廉价的3-苯丙酸为起始原料，经卤代、酰化、环化、醚化、氯代、Fried-Crafts反应、氨解、格式反应等八步反应，再经过拆分成功的合成了目标化合物贝达喹啉。该方法合成操作简单，收率高，毒性小、成本低、为工业化生产开辟了一条新的途径。

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(责任编辑 张晓云 梁碧芬)

Synthesis of a new anti-tuberculosis drug Bedaquiline

HOU Ling, HOU Xu, WANG Zhi-ming, CAI Zhi-qiang

(School of Petrochemical Engineering, Shenyang University of Technology, Liaoyang 111003, China)

The target compound Bedaquiline was synthesized using cheap 3-Phenylpropionic acid as starting material by eight-step reactions, including halogeno, acylation, cyclization, etherification, chlorination, Fried-Crafts reaction, ammonolysis, and Grignard reaction. The structure of target compound was confirmed by MS and1H-NMR. The results indicated that this synthetic route was of low cost, simple operation, and suitable for industrial manufacture.

synthesis; grignard reaction; anti-TB drugs; Bedaquiline; ATP synthase inhibitor

2016-07-21；

2016-09-30

国家自然科学基金资助项目(51203091);辽宁省教育厅科学研究一般项目(L2015383)，沈阳工业大学博士启动基金资助项目(521422)

蔡志强(1980—)，男，辽宁阜新人，沈阳工业大学讲师，博士;E-mail：kahongzqc@163.com。

侯玲，侯旭，王志明，等.新型抗结核药物贝达喹啉的合成[J].广西大学学报(自然科学版)，2016，41(6)：2067-2070.

10.13624/j.cnki.issn.1001-7445.2016.2067

R978.3

A

1001-7445(2016)06-2067-04