李芳平，王新生，罗晓星



比索洛尔联合法舒地尔治疗肺源性心脏病急性期的临床观察

李芳平，王新生，罗晓星

目的 研究比索洛尔联合法舒地尔治疗肺源性心脏病急性期的临床疗效。方法 将肺源性心脏病急性期病人120例分为3组，比索洛尔联合法舒地尔治疗组(治疗1组)例、比索洛尔治疗组(治疗2组)、对照组，每组40例，观察3组治疗前后心率(HR)、呼吸(R)、血氧饱和度(SaO2)、脑钠肽(BNP)、左室射血分数(LVEF)的变化。结果 治疗1组临床症状改善明显优于治疗2组及对照组(P<0.05)。治疗1组治疗后HR、R、SaO2、LVEF、BNP明显优于治疗2组及对照组(P<0.05)。治疗2组治疗后HR、LVEF、BNP优于对照组(P<0.05)，但R、SaO2差异无统计学意义。结论 比索洛尔联合法舒地尔能明显改善肺源性心脏病病人急性期心功能。

肺源性心脏病；法舒地尔；比索洛尔；脑钠肽；血氧饱和度

肺源性心脏病(肺心病)是指支气管-肺组织、胸廓或肺血管病变致肺血管阻力增加，产生肺动脉高压，继而右心室结构或功能改变的疾病。肺心病是一种常见病，多数继发于慢性支气管、肺疾病，尤其是慢性阻塞性肺疾病。慢性阻塞性肺疾病常反复发作支气管周围炎及肺炎，炎症可累及邻近肺小动脉，使腔壁增厚、狭窄及纤维化，最后导致右心室肥大、室壁增厚、心腔扩大，心肌纤维肥大、萎缩、间质水肿、纤维化。肺功能和结构改变致肺动脉高压是肺源性心脏病的先决条件。慢性肺心病病人因心功能下降常常并发酸碱失衡、电解质紊乱、心律失常，严重者出现肺性脑病，在临床上呈现一种错综复杂状态[1]。比索洛尔是一种高选择性β1-肾上腺受体拮抗剂，既往研究表明，对于轻中度慢性阻塞性肺疾病病人，比索洛尔具有很好的控制静息心率，改善肺功能，降低炎症介质的作用[2]。法舒地尔是一种Rho激酶抑制剂，具有抑制血管平滑肌收缩及靶向性抑制炎性细胞骨架蛋白的运动的作用，基础研究提示Rho激酶通路参与低氧诱导的肺动脉高压的发病机制，予Rho激酶抑制剂能改善小鼠慢性低氧引起的肺动脉高压[3]。本研究观察比索洛尔联合法舒地尔对肺心病急性加重期的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选者均为我院2010年4月—2014年12月因为活动后乏力、心悸、气促或胸痛、食欲下降、恶心、呕吐、下肢水肿等原因就诊，肺源性心脏病诊断采用第三次全国肺源性心脏病会议的诊断标准[4]，所有病人符合肺源性心脏病诊断标准。排除标准：严重心、脑、肾病变及肝功能不全(由于心功能Ⅳ级病人的病情复杂，临床研究难以监测及顺利完成故排除)，严重出血性病变，严重全身感染、肿瘤、免疫性疾病。选择急性期肺源性心脏病病人120例，年龄60岁～82岁；男70例，女50例；病程8年～10年。随机分为比索洛尔联合法舒地尔治疗组(治疗1组)、比索洛尔治疗组(治疗2组)、对照组，每组40例。3组年龄、性别、病程和心力衰竭程度比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1．2 方法 对照组采用常规基础治疗(吸氧、强心、利尿、抗感染、解痉、平喘等)；治疗1组在基础治疗上加比索洛尔5 mg/d、法舒地尔注射液(山西普德药业有限公司)30 mg/d加入0.9%氯化钠注射液100 mL；治疗2组在常规治疗基础上加比索洛尔5 mg/d；3组均治疗15 d为1个疗程。

1.3 观察指标 研究过程中及时识别与治疗能引起或加重心衰的特殊事件，如感染、电解质紊乱、心律失常等。所有病人疗程前后24 h内记录心率(HR)、呼吸(R)，本院检验科检查血氧饱和度(SaO2)，采用瑞莱多功能免疫监测仪测定脑钠肽(BNP)，采用飞利浦超声多普勒监测左室射血分数(LVEF)。

1．4 疗效评定标准 显效：呼吸困难、发绀、水肿、颈静脉怒张临床症状消失、肺部干湿啰音消失或显著减少，心功能较原来改善2级；有效：呼吸困难、发绀、水肿、颈静脉怒张临床症状改善、肺部干湿性啰音明显改善，心功能较原来改善1级；无效：水肿无明显消退，颈静脉怒张无减轻，心功能无改善或改善不足1级，临床症状改善不明显，甚至加重和死亡。

1．5 统计学处理 采用SPSS18.0软件统计分析，计量资料采用单因素方差分析；计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效比较(见表1) 治疗1组临床症状改善明显优于治疗2组及对照组。

表1 3组临床疗效比较

2.2 3组治疗前后HR、R、SaO2、LVE、BNP比较(见表2) 治疗1组治疗后HR、R、SaO2、LVEF、BNP明显优于治疗2组及对照组(P<0.05)。治疗2组治疗后HR、LVEF、BNP优于对照组，但R、SaO2差异无统计学意义。说明比索洛尔联合法舒地尔能明显改善病人心功能，同时对肺源性心脏病病人呼吸无明显不良影响。

表2 3组治疗前后HR、R、SaO2、LVEF、BNP情况(±s)

3 讨 论

比索洛尔是一种高选择性的β1-肾上腺受体拮抗剂，对支气管和血管平滑肌的β1-受体有高亲和力，对支气管和血管平滑肌和调节代谢的β2-受体仅有很低的亲和力。比索洛尔通过阻滞心脏β-受体而降低机体对交感肾上腺素能活性的反应，引起心率减慢，心肌收缩力降低，从而降低心肌耗氧量，比索洛尔对肺心病慢性期的治疗效果是明确的[2，5]。本研究显示单纯使用比索洛尔对急性期肺心病的HR、LVEF、BNP有明显的改善。比索洛尔联合法舒地尔后能进一步改善病人心肺功能，降低脑钠肽水平，提高血氧饱和度及射血分数，改善病人呼吸功能，避免法舒地尔导致心率加快的副作用。单纯使用比索洛尔，虽然能减慢心律，但是对呼吸及血氧饱和度的改善并不比对照组有明显的优势，当然也没有体现出β1-受体阻滞剂对肺功能可能存在的不良影响，说明对于肺心病急性加重期病人，临床使用比索洛尔是安全有效的，而且联用法舒地尔后，更能明显地提高临床疗效。

肺心病是慢性阻塞性肺疾病及肺动脉高压病人最常见的并发症及最终演进的结果。疾病的发展过程中与炎症因子、肺动脉高压、支气管痉挛密切相关。目前研究显示，Rho激酶信号通路异常活化是肺动脉高压发生的重要启动环节之一。盐酸法舒地尔是一种蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂。血管平滑肌的收缩是由于平滑肌细胞内Ca2+浓度显著增高激活了关键酶的缘故。当Ca2+达到一定浓度时，与Ca2+结合蛋白钙调素结合，激活肌球蛋白轻链磷酸化酶，将肌球蛋白轻链磷酸化，引起肌肉收缩。最终通过肌球蛋白轻链磷酸化造成血管收缩。盐酸法舒地尔通过阻断血管收缩过程的最终阶段，肌球蛋白轻链磷酸化，来扩张血管，抑制血管痉挛[6-8]。最近基础研究表明：法舒地尔可以显著降低白细胞介素和肿瘤坏死因子α的表达，减轻炎症反应[9]。对血管内皮功能产生保护作用，能提高心脏收缩功能，降低血液黏稠度[10]。有临床研究表明：法舒地尔能有效降低肺动脉收缩压及肺动脉平均压，同时增加心输出和血氧饱和度[11]。比索洛尔联合法舒地尔在肺心病治疗中的机制，主要与Rho激酶抑制剂改善肺动脉高压，扩张血管，调节炎症因子及去自由基保护血管内皮细胞方面的作用密切相关[7，9]。当然，由于本研究开展时间短，没有能进一步跟踪肺心病病人长期使用比索洛尔联合法舒地尔治疗后存在的变化，比如血压、肺动脉收缩压、肺动脉平均动脉压。也无法评估比索洛尔联合法舒地尔的使用是否能对病人的住院率及终极事件发生率产生积极的影响。从短期来看，比索洛尔联合法舒地尔确实在肺心病急性加重期的治疗中产生了积极的效果。

法舒地尔是目前唯一用于临床的Rho激酶抑制剂，目前在脑血管疾病中的运用从基础研究到临床研究都比较多。但是，在心脏病中的研究相对较少，论证有待进一步加强。肺心病病人在临床肺动脉高压状态下能采取的治疗措施非常有限，Rho激酶作用的发现，为肺心病的临床治疗提供了一个新的方向。希望能开展大规模的临床及基础研究，进一步深入探讨干预Rho激酶产生的影响。本研究证明法舒地尔在肺心病病人急性加重期临床应用中有积极的一面，与比索洛尔联用，对临床症状的改善有协同作用，但长期的疗效还需进一步论证。

[1] 葛均波，徐永健.内科学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2013：110-115.

[2] Madej A，Buldak L，Basiak M，et al.The effects of 1 month antihypertensive treatment with perindopril，bisoprolol or both on the ex vivo ability of monocytes to secrete inflammatory cytokines[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2009，47(11)：686-694.

[3] Ding J，Li QY，Yu JZ，et al.Fasudil，a Rho kinaese inhibitor，drives mobilization of adult neural stem cells after hypoxia/reoxygenation injury in mice[J].Molecular and Cellular Neuroscience，2010(2)：201-203.

[4] 中华医学会呼吸病学会分会.慢性阻塞性肺疾病诊疗指南[J].中华结核和呼吸杂志，2007，30(1)：8-17.

[5] 李淑华，李扭扭.比索洛尔在慢性肺源性心脏病心力衰竭中的应用[J].山西医药杂志，2009，38(7)：623-624.

[6] Shen J，He B，Wang B.Effects of lipo-prostaglandin E1 on pulmonary hemodynamics and clinical outcomes in patients with pulmonary arterial hypertension [J].Chest，2005，128(2)：714-719.

[7] Ivan F，McMurtry，Kohtaro A，et al.Rho Kinase-mediated asoconstriction in pulmonary hypertension [J].Membrane Receptors，Channels and Transporters in Pulmonary Circulation Advances in Experimental Medicine and Biology，2010，661：299-308.

[8] Nagaoka T，Morio Y，Casanova N，et al.Rho/Rho kinase signaling mediates increased basal pulmonary vascular tone in chronically hypoxic rats[J].Am J Physiol Lung Cel Mol Physiol，2004，287(4)：L665-L672.

[9] 陈卓宏，黄凯，韦斌，等.法舒地尔对缺血性心肌病病人血管内皮功能的影响[J].广西医科大学学报，2014，31(3)：390-392.

[10] 张曼，曲晨，曾定尹.Rho/Rho在压力负荷心力衰竭大鼠心肌组织的表达[J].中华心血管病杂志，2005，33(1)：73-76.

[11] 杨永耀，杨天和.法舒地尔治疗先天性心脏病肺动脉高压的疗效观察[J].贵州医药2014，38(10)：896-898.

(本文编辑郭怀印)

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引用信息：李芳平，王新生，罗晓星.比索洛尔联合法舒地尔治疗肺源性心脏病急性期的临床观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016，14(22)：2683-2685.

R541 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.22.032

1672-1349(2016)22-2683-03

2016-04-03)