，美香

(南华大学医学院组织胚胎学教研室，湖南 衡阳 421001)

·文献综述·

periostin在肿瘤发生进展中的作用研究

李通，李美香*

(南华大学医学院组织胚胎学教研室，湖南 衡阳 421001)

Periostin是一种分泌性的间质蛋白，研究发现Periostin蛋白在人类多种肿瘤组织中高表达，其表达水平与肿瘤的发生、转移及患者预后密切相关，periostin的表达水平与临床诊断及预后密切相关，有望成为肿瘤标志蛋白或肿瘤治疗靶标。

periostin； 肿瘤； 转移

Periostin最初在鼠成骨细胞中发现，被命名为成骨细胞特异因子-2(osteoblast-specific factor-2，OSF-2)，后发现该蛋白多表达于骨膜和牙周组织，又改称为periostin。早期研究发现periostin具有调节成骨细胞黏附和分化的功能[1]。目前，对periostin的关注主要集中在两个不同的领域:一个是periostin在心脏瓣膜发育中的作用以及参与多种缺血性心脏病的病理生理过程[2]；另一个是periostin在肿瘤发生发展中的作用研究[3-4]。近年来，“种子-土壤”肿瘤发生理论受到高度关注，periostin在肿瘤发生发展中的作用引起了学者们的广泛关注[5-8]。本文就periostin与肿瘤的研究新进展作一综述。

1 Periostin的分子结构特点

人类periostin位于13q13.3，与βig-h3和fasciclin I高度同源[9]，由氨基端(N-末端)、一个富含半胱氨酸区(EMI)， 四个同源性重复区(fasciclin-1,FAS-Ⅰ)及易变的C-末端构成[10](图1)。N端序列高度保守，含有一个信号肽序列，提示其可能为一个分泌蛋白，同时N-末端还可以通过FAS-Ⅰ区结合细胞膜表面的膜联蛋白从而激活下游的信号通路而发挥生理功能。富含半胱氨酸的EMI区则促进了periostin蛋白多聚体的形成，可能与蛋白-蛋白相互作用相关。4个同源性重复区与昆虫蛋白fasc ic linⅠ ( FAS-Ⅰ )具有同源性,可能与细胞粘附相关。C-末端是periostin中最富于变化的区域，它包含蛋白水解酶的剪切位点，其mRNA 在转录水平可进行选择性剪切，产生多种亚型。Hoersch等[11]在研究中发现外显子的剪切具有物种特性，目前，报道的人类组织中periostin共有8种同源异构体，periostin 同源异构体的表达方式也是其生物功能的基础，被认为与某些肿瘤的发生有关[12]。

图1 Periostin的结构域

2 Periostin与肿瘤的关系

近年来大量研究发现periostin在正常组织与肿瘤组织中的表达有显著差异，多方面研究显示periostin能促进肿瘤的生长、侵袭和转移，大量的临床病理资料也提示periostin的表达水平与多种肿瘤的发生、发展及预后密切相关，是一种恶性肿瘤侵袭和转移相关基因[13-15]。

Sasaki H等[16]研究发现periostin在非小细胞肺癌的间质高表达，且表达水平与患者的预后密切相关。研究者在检测92例非小细胞肺癌病人血清中periostin含量后，发现高表达periostin的患者存活率明显低于低表达患者[17]，提示血清中的periostin水平可以作为非小细胞肺癌的预后指标。同样，运用免疫组化检测非小细胞肺癌肿瘤组织中periostin的表达时发现periostin的表达水平与肿瘤体积、肿瘤分期及患者预后成正相关，与组织中微血管、微淋巴管的形成也密切相关[18-19]。Hong等[20]将periostin转染至A549细胞，结果发现POSTN过表达可促进A549细胞增殖与迁移，N-钙连蛋白的mRNA表达增加而E-钙连蛋白的mRNA 表达减少，提示periostin可能是通过促进肿瘤上皮间充质转化(EMT)来促进肿瘤的侵袭和转移的[21]。

Shao等[22]用基因芯片和蛋白印迹等方法对乳腺癌的研究中发现，乳腺癌细胞和乳腺癌间质细胞均能分泌periostin，动物实验发现过表达periostin的乳腺癌MDA-MB-231细胞形成的移植瘤体积更大，瘤组织内的血管密度也更高。Zhang等[23]在研究中也发现periostin在乳腺癌组织中的表达较正常乳腺组织高，其增高程度与肿瘤TNM分期成正相关。Puglisi等[24]运用免疫组化方法检测乳腺癌组织切片中periostin的表达，发现periostin主要定位于肿瘤间质和肿瘤细胞胞质，并且periostin的表达水平与肿瘤体积、血管内皮生长因子受体(VEGFR)及孕酮受体密切相关。以上研究结果提示periostin能促进乳腺癌组织的生长和血管生成。

Li等[25]在对结肠癌研究中发现periostin在肿瘤组织中的表达水平显著高于正常组织，临床资料分析显示periostin的表达与肿瘤体积、临床分期、转移及预后密切相关。kikuchi等[26]对结肠癌的研究中发现periostin主要在肿瘤周围基质细胞和腺周细胞表达，提示periostin是由间质细胞分泌的，它的高表达可以促进结肠癌的转移。研究发现periostin促进结肠癌细胞转移的机制一方面可以通过αⅤβ3膜联蛋白介导的Akt/PKB(蛋白激酶B，protein kinase B,PKB)通路抑制肿瘤细胞的凋亡、促进血管内皮细胞的存活、血管的生成来促进肿瘤的生长和转移[27]，另一方面可以通过PI3K/Akt/Survivin通路促进肿瘤细胞抵抗化疗活性来促进肿瘤的生长[4]。

Kanno等[28]对periostin在胰腺癌发生发展中的作用的研究中发现periostin主要由胰腺星形细胞(PSCs)分泌。Periostin对胰腺癌细胞的作用具有双向性，低浓度的periostin可以抑制胰腺癌细胞的侵袭、转移，间质表皮转化(MET)；而高浓度的periostin则促进胰腺癌细胞的迁移。Ben等[29]研究发现periostin主要是通过与膜联蛋白α6β4结合促进FAK的磷酸化，活化PI3K/Akt通路促进肿瘤细胞的生长来促进胰腺癌细胞的转移。因此，periostin可通过调节胰腺癌的肿瘤微环境来促进胰腺癌细胞的增殖、生存和侵袭；periostin的表达与胰腺癌侵袭、转移和预后密切相关。

Karlan等[30]对152例卵巢癌患者血清、20例正常人血清进行了基因分析，发现卵巢癌患者血清中periostin/TGFβ1表达明显高于正常人，且高表达periostin/TGFβ1的患者生存率显著低于正常人。Tian等[31]用蛋白质组学方法检测不同类型的卵巢癌组织的蛋白表达，发现periostin在大多数类型的卵巢癌组织中高表达。Zhu等[32]的研究发现periostin可以抑制肿瘤细胞的凋亡，增加肿瘤血管形成，促进肿瘤的转移；periostin的高表达还与低的生存率、较晚的临床分期和肿瘤复发有关。

课题组成员通过蛋白质组学技术首次发现periostin在鼻咽癌间质高表达，且periostin的高表达与鼻咽癌的临床分期、淋巴结转移、患者的预后密切相关，进一步的体外实验表明periostin可以促进鼻咽癌细胞的侵袭和迁移[14]。Luo等[33- 34]在对鼻咽癌的研究中发现肿瘤干细胞的标志物乙醛脱氢酶1(ALDH1)的表达与periostin的表达密切相关，ALDH1的高表达与淋巴侵袭、T分型、M分型、临床分期、患者的低生存率高度相关，提示periostin可能通过参与调节ALDH1参与鼻咽癌的发生和发展。

Periostin与其他肿瘤的相关性也有不少报道。胆管癌中periostin主要由相关的成纤维细胞分泌，periostin的表达和淋巴结转移及预后密切相关[35]。在肝细胞癌中，periostin高表达与肿瘤的转移潜能、血管再生、预后相关，血清periostin水平可以作为一个独立的预后因素[36]。通过体外重组的periostin的研究发现，periostin可以通过与癌细胞表面的αⅤβ3膜联蛋白结合，激活AKt/PKB信号通路来促进细胞的增殖和侵袭，但ERK(细胞外调节蛋白，extracellular regulated protein)信号途径并未参与其中[37]。近年来periostin与口腔癌关系的研究报道增多[38-39]， periostin在癌组织中的表达与口腔癌的侵袭、转移和血管密度密切相关[40]。

大量研究发现periostin作为一种间质蛋白，主要从以下几方面促进肿瘤的发生、发展及转移：(1)通过与膜联蛋白受体结合，激活Akt通路，抑制肿瘤细胞的凋亡来促进肿瘤的生长。(2)通过促进肿瘤血管的生成来促进肿瘤的生长。(3)通过调节肿瘤微环境来促进肿瘤的发生发展。(4)通过EMT来促进肿瘤的发展。 (5)通过维持肿瘤干细胞的活性来促进肿瘤的发生发展。

3 展望

近年来，对periostin在肿瘤发生发展中的作用的研究越来越多，已取得了较大进展，为肿瘤的诊断和治疗提供了一个新的靶点。研究结果已显现periostin具有促进肿瘤生长、侵袭和转移的作用，但其具体的分子机制仍未能阐明，其如何促进癌细胞生长和转移以及与间质细胞的相互作用仍需进一步探讨。因此，有关periostin 在肿瘤发生发展中的作用的研究还有很长的路要走。

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*通讯作者，E-mail:meixiangle@163.com.

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.02.028

2015-10-30；

2016-01-28

国家自然科学基金项目(81072199) (Project of National Natural Science Foundation of China,81072199).研究生创新课题(2015XCX35)，湖南省高层次卫生人才“225”工程项目基金.

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