李青

(辽宁省沈阳市苏家屯区中医医院，辽宁 沈阳 110101）

他克莫司联合激素治疗激素抵抗型肾病综合征临床疗效评价

李青

(辽宁省沈阳市苏家屯区中医医院，辽宁 沈阳 110101）

目的 探讨他克莫司联合激素治疗激素抵抗型肾病综合征（SRNS）的临床疗效。方法 选取医院接受治疗的激素抵抗型肾病综合征患者20例，采用他克莫司联合激素治疗，观察治疗前、治疗后1，3，6个月患者的各项临床指标变化，并记录不良反应发生情况。结果 与治疗前比较，治疗后1，3，6个月24 h尿蛋白定量明显降低，血白蛋白明显升高，3，6个月总胆固醇、三酰甘油明显降低，差异有统计学差异（P＜0.05）；肝肾功能、血糖水平未发生明显改变，均在正常范围内；治疗后3个月和6个月总有效率达95.00%，治疗6个月总治愈率达25.00%；不良反应均较轻微，患者可以耐受。结论 他克莫司联合激素治疗SRNS可在短期内获得较好疗效，同时不良反应较轻。

激素抵抗型肾病综合征；他克莫司；激素

难治性肾病综合征占原发性肾病综合征的30%～50%，激素抵抗型肾病综合征（steroid－resistantnephrotic syndrome，SRNS）是指采用足量激素治疗8～12周症状仍无改善的难治型肾病综合征，其对激素反应性差，临床效果不佳，导致患者的肾脏损害进行性加重。免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢素A等在SRNS的治疗中扮演重要角色，临床多采用糖皮质激素联合免疫抑制剂的治疗方案，但治疗效果不佳，不良反应较多，复发率高。他克莫司作为一种新型免疫抑制剂，具有免疫抑制作用更强、不良反应更轻的特点，治疗窗较窄，需定期监控血药浓度，以获得更好的治疗效果。我院应用他克莫司联合激素治疗SRNS，本研究中对其临床疗效及不良反应发生情况进行初步评价。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：均符合肾病综合征临床诊断标准[1]。 1）大量蛋白尿（≥3.5 g／24 h）；2）低清蛋白血症（血白蛋白≤30 g／L）；3）水肿；4）高脂血症；5）脂肪尿。其中1）和2）为必要条件。同时，所有入选患者经标准糖皮质激素治疗8～12周仍未见症状缓解。

病例选择：选择在我院接受治疗的SRNS患者20例，男11例，女9例；年龄20～65岁，平均（38.50±6.30）岁；单激素治疗6例，激素＋环磷酰胺5例，激素＋环孢素A 3例，激素＋环磷酰胺＋雷公藤5例，激素＋来氟米特1例；治疗3～24个月，效果不佳。

1.2 治疗方法

停用环磷酰胺、环孢素A、雷公藤等免疫抑制剂，改用他克莫司联合激素治疗。

他克莫司：安斯泰来制药（中国）有限公司生产，商品名普乐可复。初始剂量为0.05～0.10 mg／（kg·d），2次／日，空腹口服。治疗1周后开始每2周监测他克莫司的血药浓度，根据病情和血药浓度调整剂量，维持血药浓度在5～10 μg／L，连续治疗24周。

激素治疗：泼尼松片1 mg／(kg·d)，口服，用药8周后按每周减量10%逐渐减少剂量，至0.4 mg／(kg·d)，改为隔日口服，连续服用2个月，继续每周减量10%至维持量，治疗至24周。同时，给予一般治疗，清淡饮食，根据患者情况进行抗凝、降压、利尿、调脂等对症治疗。

1.3 观察指标与疗效判定标准

记录更换治疗方案前和更换后1，3，6个月的主要临床指标。一般情况：水肿和血压；生化指标：尿常规、尿蛋白定量和血常规；肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬酸氨基转移酶（AST）；肾功能：尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）；血脂：总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）；血糖。

完全缓解:肾功能恢复正常，24 h尿蛋白定量小于0.3 g，血白蛋白(ALB)＞35 g／L，SCr正常；部分缓解：24 h尿蛋白定量0.5～3.0 g，ALB＞30 g／L，SCr正常；无效：上述实验室指标无明显改善或加重。总有效＝完全缓解＋部分缓解，总治愈率为完全缓解率。

1.4 统计学处理

采用SPSS 18.0软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（s）表示，采用 t检验；计数资料以百分比表示，行 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

治疗3个月后，20例患者中有1例完全缓解，18例部分缓解，总有效率为95.00%；治疗6个月后，5例完全缓解，14例部分缓解，总有效率为95.00%，治疗6个月的总治愈率为25.00%，高于治疗3个月的5.00%。结果见表1。

2.2 临床指标

经过他克莫司联合激素治疗，20例患者治疗后1，3，6个月24 h尿蛋白测定结果明显低于治疗前（P＜0.05），ALB明显升高（P＜0.05），3，6个月TC和TG结果均明显低于治疗前（P＜0.05）。治疗前后，患者血糖值、肝肾功能、血压值等指标无明显差异，均在正常范围内。结果见表2。

表1 他克莫司联合激素治疗的临床疗效[例（%），n＝20]

表2 20例患者的主要临床指标检测结果（s，n＝20）

表2 20例患者的主要临床指标检测结果（s，n＝20）

注：与治疗前相比， P＜0.05。

项目生化指标 24 h尿蛋白定量（g／L）ALB(g／L)血脂水平 TC(mmol／L) TG(mmol／L)血糖（mmol／L）肝功能 ALT（U／L）AST（U／L）肾功能 BUN(mmol／L) SCr( mol／L)治疗6个月0.68±0.26 36.06±5.88 4.01±0.71 1.61±0.50 5.47±1.60 24.44±10.12 17.70±8.48 5.34±2.35 99.68±25.72治疗前4.77±1.98 21.45±6.54 10.28±1.88 3.78±1.22 5.39±1.10 19.45±8.90 22.45±10.78 5.17±1.17 98.93±33.50治疗1个月2.45±1.12 30.77±4.89 8.27±2.88 3.32±1.09 5.46±1.83 22.67±11.23 18.57±9.67 5.88±1.68 102.60±27.59治疗3个月1.67±0.89 35.22±7.68 4.78±1.80 2.39±0.78 5.50±1.39 20.88±11.66 20.73±10.20 4.90±2.10 103.59±26.68

2.3 不良反应

20例患者中，仅有1例出现轻度胃肠道不良反应（恶心）；1例出现血糖升高，经饮食控制后缓解，无需药物治疗；1例出现ALT升高，1例出现SCr升高，经调整他克莫司口服剂量后症状缓解。未出现其他不良反应。

3 讨论

肾病综合征是一种自身免疫性疾病，肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增高，以大量蛋白尿、低蛋白血症、高血脂及不同程度水肿为主要特征，并伴有一系列并发症的临床症候群[2]。糖皮质激素仍是目前治疗肾病综合征的首选药物，大部分患者对激素敏感，但仍有部分患者存在激素抵抗。

SRNS多采用激素联合免疫抑制剂治疗，常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺、环孢素A、来氟米特等，存在治疗效果不理想或副作用较大等问题[3]。而患者长期使用激素和免疫抑制剂，可诱发严重感染、急性肾功能衰竭等严重并发症，可威及患者生命。目前，SRNS临床治疗仍然非常棘手，急需更为安全有效的药物。

他克莫司与环孢素A同属钙调磷酸酶抑制剂。他克莫司主要通过抑制胞内活化T淋巴细胞核转录因子入核，从而阻断T细胞活化与增殖，抑制多种细胞因子的转录，发挥强大的免疫抑制作用[4－5]。同时，他克莫司还可以保护肾小球足细胞，减少足细胞损伤，减少蛋白尿的形成[6－7]。与激素联用，他克莫司可通过加强糖皮质激素受体的亲和力和细胞内受体的应答以增加激素的免疫抑制作用[8－9]。与环孢素A相比，他克莫司免疫抑制作用更强，为环孢素A的10～100倍，且肝、肾毒性更小[10]。对于激素联合其他免疫抑制剂效果不佳的肾病综合征患者，使用他克莫司联合激素仍有较好疗效[11－12]。但其治疗窗较窄、个体差异大，临床应用时需要随时观测血药浓度，根据血药浓度和不良反应发生情况调整服药剂量。他克莫司主要常见不良反应包括肝肾损害、神经毒性、高血压、血糖升高、胃肠道反应、感染等，其中肾毒性的发病率约为17%，神经毒性为20%，并以震颤最常见[13]，高血压为30%，糖尿病为10% ～20%[14]。与其他免疫抑制剂比较，他克莫司的肝肾损害、胃肠道不良反应发生率较低，其他不良发应发生率相当，但更容易引起糖耐量异常[15]。合理控制他克莫司的血药浓度，个体化用药可有效减轻他克莫司肾毒性等不良反应的发生[16]。同时，减量或停药可能导致病情复发，个体化治疗，阶梯递减给药剂量可减少疾病复发率[17]。

本研究结果显示，他克莫司联合糖皮质激素治疗SRNS疗效较好，治疗3个月和6个月患者总有效率均达95.00%，治疗6个月总治愈率达25.00%。治疗1个月，患者24 h蛋白尿出现明显降低，ALB明显升高；治疗3个月时，TC，TG均出现明显降低，说明他克莫司联合糖皮质激素治疗SRNS症状缓解时间短，缓解率高。患者不良反应发生情况均较轻微，通过饮食调整或他克莫司口服剂量均可缓解，患者基本可以耐受，不影响进一步治疗，未发生严重的不可逆损害。

综上所述，他克莫司联合糖皮质激素治疗SRNS短时间疗效较好，且不良反应较轻。但本研究观察样本量有限，不能完全反映该治疗方法的的长期疗效、使用安全性及复发情况，尚需进一步深入观察。

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Tacrolimus Combined with Glucocorticoid Therapy in Treating Steroid－Resistant Nephrotic Syndrome

Li Qing
(Sujiatun District Hospital of traditional chinese medicine,Shenyang,Liaoning,China 110101)

Objective Toinvestigatetheclinical efficacy and safety oftacrolimus combined with glucocorticoid therapy in treating steroid－resistant nephrotic syndrome.Methods 20 patients with steroid－resistant nephrotic syndrome were enrolled and received combination therapy of tacrolimus and glucocorticoid.The indicators were tested before treatment and 1,3,6 months later.Main outcome measure:the 24 h urinary protein excretion,plasma albumin(Alb)blood urea nitrogen(BUN),serum creatinine(Scr),total cholesterol(TC), triglyceride(TG),Alanine transaminase(ALT),Aspartate Aminotransferase(AST),blood sugar.The treatment efficacy is evaluated and the occurrence of adverse reactions was recorded.Results Compared with pre－therapy,after 1,3,6 months′treatment,the 24 h urinary protein excretion was reduced and the Alb was increased significantly(P＜0.05);after 3,6 months′treatment,the TC and TG decreased significantly(P＜0.05).The ALT,AST,BUN,Scr,blood sugar didn′t change obviously between before and after the treatment.At the end of 3,6 months,the total effective rate was 95.00%;at the end of 6 month,the total cure rate was 25.00%.Adverse reactions were all mild,and the patient can be tolerated.Conclusion Tacrolimus combined with glucocorticoid has a good efficacy in treating steroid－resistant nephrotic syndrome with no severe adverse reactions occurred.

steroid－resistant nephrotic syndrome;tacrolimus;glucocorticoid

R969.4；R979.5

A

1006－4931(2016)21－0040－03

李青（1969－），女，大学本科，副主任医师，主要从事肾内科疾病诊疗，（电子信箱）2827453561＠qq.com。

2016－07－11)