左 静，张大永（中国药科大学药物科学研究院，南京 210009）

除草剂Tembotrione的合成研究

左 静，张大永*
（中国药科大学药物科学研究院，南京 210009）

Tembotrione为HPPD抑制剂类除草剂，具有三酮结构。以3-氯-2-甲基苯胺为起始原料，经由重氮化、傅克酰基化、氧化、卤仿、酯化、溴代、缩合、水解、酰氯化以及缩合、重排反应合成目标化合物tembotrione。该工艺总收率达到60%，目标产物质量分数在95%以上。工艺条件温和，原料易得，适合工业化大生产。

tembotrione；HPPD类除草剂；合成方法；3-氯-2-甲基苯胺

Tembotrione化学名称为2-［2-氯-4-甲磺酰基-3-（2,2,2-三氟乙氧基甲基）苯甲酰基］-1,3-环己二酮，是拜耳公司2007年开发的HPPD抑制剂类除草剂。其为烯醇式和酮式的互变异构体［4］。Tembotrione的欧洲专利（EP1117639）将于2019年9月到期，美国专利（US6376429）也将于2019年10月到期。目前tembotrione商品名主要有Laudis、Soberan、Auxo和Hvdri等。Tembotrione除草适期长，除草谱广，可以用于玉米田防除阔叶杂草与禾本科杂草，对蓟、田旋花、婆婆纳、辣子草、鼬瓣花和猪殃殃等防效优异，且对下茬作物无药害。

1 tembotrione的合成工艺路线

目前报道的合成tembotrione和中间体的文献、专利并不是很多，多采用2,6-二氯甲苯作为起始原料［5］。本工艺根据具体情况，以适合工业化为目的，选用廉价的工业品原料，以3-氯-2-甲基苯胺为起始原料，合成tembotrione。

1.1 3-氯-2-甲基苯甲硫醚（中间体1）合成路线

起始原料3-氯-2-甲基苯胺首先与亚硝酸钠反应，制得的重氮盐产物与二甲基二硫醚反应得到3-氯-2-甲基苯甲硫醚（中间体1）。

1.2 2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸甲酯（中间体2）合成路线

中间体1与乙酰氯经傅克反应，制得2-氯-3-甲基-4-甲硫基苯乙酮，后与双氧水及次氯酸钠溶液反应，得到2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸，再经酯化反应制得中间体2。

1.3 ［2-氯-4-甲磺酰基-3-（2,2,2-三氟乙氧基）甲基］苯甲酸甲酯（中间体3）合成路线

中间体2进行侧链溴化转化为溴甲基衍生物后，再与三氟乙醇钠进行取代反应，制得［2-氯-4-甲磺酰基-3-（2,2,2-三氟乙氧基）甲基］苯甲酸甲酯（中间体3）。

1.4 tembotrione合成路线

中间体3经水解、酰氯化转化为相应的苯甲酰氯［6］，再与1,3-环己二酮反应制得烯醇酯，最后在丙酮氰醇存在下进行重排反应制得目标产物tembotrione。

2 实验部分

2.1 仪器和试剂

3-氯-2-甲基苯胺、次氯酸钠水溶液、冰醋酸、三氟乙醇、1,3-环己二酮和丙酮氰醇为工业品，其余为化学纯或分析纯。

Bruker AV300核磁共振波谱仪、磁力搅拌器等。

2.2 实验方法

2.2.1 3-氯-2-甲基苯甲硫醚（中间体1）的合成

将3-氯-2-甲基苯胺42.6 g（0.30 mol）、浓盐酸81 mL（0.90 mol）置于500 mL反应瓶中，加水50 mL，冷却至5℃，搅拌30 min。将溶有亚硝酸钠21.1 g（0.30 mol）的水溶液逐滴加入反应瓶中，1 h滴完，保温反应30 min，制得重氮盐。将重氮盐缓慢滴入二甲基二硫醚28.2 g（0.30 mol）中，室温搅拌反应2 h。向反应液中加入250 mL二氯甲烷，萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，负压脱除溶剂，粗品重结晶后得3-氯-2-甲基苯甲硫醚（中间体1）47.8 g，质量分数99.4%，收率92.3%。

2.2.2 2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸甲酯（中间体2）的合成

将中间体1 34.5 g（0.20 mol）、三氯化铝27.7 g（0.21 mol）加入装有180 mL二氯乙烷的反应瓶中，室温搅拌20 min。将溶有乙酰氯16.5 g（0.21 mol）的40 mL二氯乙烷溶液缓慢滴加到反应瓶中，室温反应2 h。向反应液中加入200 mL水和300 mL二氯甲烷，萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，负压脱除溶剂，得2-氯-3-甲基-4-甲硫基苯乙酮37.5 g，收率87.6%。

将2-氯-3-甲基-4-甲硫基苯乙酮32.1 g（0.15 mol）、钨酸钠0.3 g加入到250 mL冰醋酸中，滴加30%双氧水34 g（0.30 mol），升温至85℃，保温反应2 h。冷却至室温，抽滤，滤饼用饱和食盐水洗涤，负压下干燥，得到2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮35.1 g，收率94.9%。

将2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮49.4 g（0.20 mol）溶解于少量1,4-二氧六环中，加入次氯酸钠水溶液270 mL，升温至50℃，保温反应4 h。冷却至室温，加入硫代硫酸钠，搅拌10 min后，用2 mol/L盐酸水溶液酸化反应液至不再产生白色沉淀物。抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥得2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸41.5 g，收率96%。

将2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸49.6 g（0.20 mol）溶解于450 mL无水甲醇中，冰浴下滴加二氯亚砜26.2 g（0.22 mol），搅拌25 min，升温至回流，保温反应2 h。脱除溶剂后，饱和食盐水洗涤，抽滤，得2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸甲酯（中间体2）49.3 g，质量分数97.8%，收率94%。

Esi-MS（m/z）：285（M+Na）基峰。

2.2.3 2-氯-4-甲磺酰基-3-［（2,2,2-三氟乙氧基）甲基］苯甲酸甲酯（中间体3）的合成

将中间体2 52.4 g（0.20 mol）和醋酸钠15 g加入装有350 mL冰醋酸的反应瓶中，搅拌20 min。将液溴31.6 g（0.20 mol）溶于少量冰醋酸中，后缓慢滴入反应瓶中，室温搅拌30min后升温至50℃，保温反应3 h。降至室温，向反应液中加入少量水，继续搅拌2 h。用乙酸乙酯160 mL萃取，有机层负压下脱除溶剂，粗品用乙醚重结晶后得相应的溴化物67.4 g，收率99.1%。

将60%氢化钠8.8 g（0.22 mol）加入到50 mL四氢呋喃中，冰水浴下滴入溶有三氟乙醇22 g（0.22 mol）的四氢呋喃溶液50 mL，保温反应30 min，制得三氟乙醇钠溶液。将三氟乙醇钠溶液缓慢滴加到溴化物的四氢呋喃溶液中，室温搅拌过夜。向反应液中加入150 mL乙酸乙酯和200 mL水，萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，负压下脱除溶剂，得2-氯-4-甲磺酰基-3-［（2,2,2-三氟乙氧基）甲基］苯甲酸甲酯（中间体3）68.8 g，质量分数96.4%，收率95.6%。

Esi-MS（m/z）：383（M+Na）基峰。

2.2.4 tembotrione的合成

将中间体3 54 g（0.15 mol）溶解于200 mL四氢呋喃与100 mL水的混合溶剂中，加入氢氧化钠12 g（0.30 mol），室温搅拌4 h。负压下脱除有机溶剂后，用2 mol/L盐酸酸化。二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，负压下脱除溶剂，得2-氯-4-甲磺酰基-3-［（2,2,2-三氟乙氧基）甲基］苯甲酸50.7 g，收率97.7%。

将2-氯-4-甲磺酰基-3-［（2,2,2-三氟乙氧基）甲基］苯甲酸34.6 g（0.10 mol）溶于170 mL无水二氯甲烷中，冰浴下滴入二氯亚砜35.7 g（0.30 mol），回流4 h。脱除二氯亚砜后，向反应液中加入1,3-环己二酮11.9 g（0.10 mol）和三乙胺30.3 g（0.30 mol），搅拌1 h，得烯醇酯。向反应液中加入催化剂丙酮氰醇0.3 g和三乙胺30.3 g（0.30 mol），回流搅拌3 h，室温保温反应2 h，加水并用2 mol/L盐酸酸化至pH值为1，分层，有机相负压下脱除溶剂，得终产物tembotrione（烯醇式）42.3g，质量分数95.3%，产率96.1%。

3 结果与分析

3.1 实验工艺的改进

在中间体2的合成中，双氧水氧化反应后再进行卤仿反应，不仅避免了副产物的生成，而且收率从50%左右提高到90%以上。卤仿反应后处理时，采用硫代硫酸钠溶液洗涤，使得中间体质量分数大大提高。酯化反应时，采用二氯亚砜代替常用催化剂浓硫酸，反应回流时间缩短为2 h，反应收率提高到94%。

溴代反应采用冰醋酸作为溶剂，取代常规溶剂四氯化碳，避免了四氯化碳使用后挥发到空气中对环境和臭氧层的破坏。同时，采用液溴作为溴化试剂取代NBS，使得收率由50.2%提高到99.1%。

在tembotrione合成中，采用了“一锅法”，大大简化了实验操作步骤，使得操作容易进行。

3.2 丙酮氰醇催化的重排反应机理

Tembotrione整条合成路线中，烯醇酯在丙酮氰醇作用下进行重排的步骤至关重要，其反应机制如图1所示。

图1 烯醇酯重排机理

4 结论

通过此路线制备tembotrione，原料均采用常规试剂，简便易得。从工业化角度来说，反应成本低，反应收率高，操作简便，工业三废少，适合于工业化大生产。

［1］朱晓磊,杨光富.以对羟基苯基丙酮酸双氧化酶为作用靶标的除草剂研究进展［J］.世界农药,2005,27（5）：19-24.

［2］Witschel M.Design,Synthesis and Herbicidal Activity of New Iron Chelating Motifs for HPPD-inhibitors［J］.Bioorganic&Medicinal Chemistry,2009,17（12）：4221-4229.

［3］聂开晟,范志金,刘长令.三酮类除草剂的研究新进展 ［J］.农药, 2006,45（1）：4-7.

［4］Hupe E,Gewehr M,Erk P,et al.Crystalline Forms of 2-［2-Chloro-4-methylsulfonyl-3-（2,2,2-trifluoroethoxymethyl）benzonyl］cyclohexan-1,3-dione：US,20100041557［P］.2010-02-18.

［5］Willms L,Van A A,Bieringer H,et al.Isoxazolyl-and Isoxazolinylsubstituted Benzoylcyclohexanediones,Process for Their Preparation and Their Use as Herbicides and Plant Growth Regulators：US, 6211216［P］.2001-04-03.

［6］喻名强,刘广义,尹兴荣,等.酰氯的合成方法及其应用新进展［J］.精细化工中间体,2001,41（4）：1-7.

Synthesis of Herbicide Tembotrione

ZUO Jing,ZHANG Da-yong*
（Drug Research Institute,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China）

Tembotrione is an important product in HPPD herbicides.The synthetic methods of tembotrione used 3-chloro-2-methylaniline as the starting material.The target product was prepared via diazotization,Friedel-Crafts acylation,oxidization,haloform reaction,esterification,bromination, condensation,hydrolysis,chloridization, rearrangement reaction,etc.The total yield was more than 60%,the purity of tembotrione was over 95%.

tembotrione；HPPD herbicide；synthetic method；3-chloro-2-methylaniline

TQ 457.2+9

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2016.03.006

2016-02-24

左静（1989—），女，江苏省盐城市人，在读硕士，主要从事农药合成研究。E-mail：zuojing0126@163.com

张大永（1964—），男，合肥市人，博士，教授，主要从事抗肿瘤药物、心血管药物和农药的研究。E-mail：zhangdayong@cpu.edu.cn

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