姜敏 徐成亮 万廷信 李建忠

多靶点免疫抑制治疗IgA肾病的疗效观察

姜敏 徐成亮 万廷信 李建忠

目的：观察多靶点疗法[激素+环磷酰胺（CTX）+环孢素（CsA）]治疗IgA肾病的疗效及安全性。方法：经皮肾穿刺活检并结合临床诊断为IgA肾病患者34例，男女比例为21∶13，年龄在16～60岁，随机分为观察组与对照组各17例。观察组采用小剂量激素、环磷酰胺加环孢素治疗，对照组采用传统方法激素加环磷酰胺治疗，疗程均为6个月，主要评价指标为完全缓解率（CR）和部分缓解率（PR），观察两组相关实验室指标变化及不良反应。结果：经过两组方案分别治疗3个月、6个月，尿蛋白均有减少，白蛋白上升，但多靶点治疗观察组尿蛋白减少及白蛋白上升程度均高于对照组，有效率也高于对照组，不良反应两组无明显差异。结论：多靶点免疫抑制疗法治疗IgA肾病起效快，有效率高，不良反应较少，患者耐受性好。

IgA肾病；多靶点治疗；疗效；安全性

IgA肾病又名Berger病，是一种常见的原发性肾小球疾病，约占原发性肾小球疾病的58.2%[1]。临床表现主要是血尿，不同程度的蛋白尿、高血压是导致终末期肾脏病的常见原因，可发生在任何年龄，但常见于青少年，发病机制尚不明确，肾活检病理表现多种多样，确诊是IgA为主的免疫复合物在肾小球细膜区颗粒状或团块状沉积。既往认为IgA肾病是一种良性病变，但是近年来有研究显示IgA肾病约1/3患者会发展至终末期肾脏病[2]。Lee氏按病理表现将IgA肾病分为5型[3]。IgA的预后主要由患者的病理类型轻重决定。Lee氏Ⅲ级以上的IgA肾病，有高血压、血尿、24小时尿蛋白定量＞1.0g，肾脏病理表现有新月体形成、肾小管、间质受损的通常预后不佳[4]。用糖皮质激素治疗可以延缓肾功能衰竭[5]，目前一致认为激素加细胞毒类药物治疗[6]。最常用的是激素加环磷酰胺，能有效提高缓解率[7]，但不良反应较多，有可能引起骨髓抑制、肝功转氨酶升高以及出血性膀胱炎等，部分病例效果不显著，临床治疗棘手。所以，有必要寻找一种更有效、不良反应更小的治疗方法。受黎磊石等人用多靶点疗法治疗难治性狼疮性肾炎良好效果的启发[8]，采用传统药物CTX，联合小剂量激素和环孢素（CsA），观察治疗Lee氏Ⅲ级以上的IgA肾病的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选我院住院的经肾活检确诊Lee氏Ⅲ级以上的IgA肾病34例，其中男性21例，女性13例，年龄16～60岁，24小时尿蛋白定量＞1.0g，血清肌酐小于1.5mg/L（132.6μmol/L）。排除其他继发性肾小球肾炎，近3个月内未使用过免疫抑制剂和（或）细胞毒类药物。按照入院住院号随机分为多靶点观察组和对照组各17例，治疗前签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 多靶点治疗组。泼尼松：0.6mg/（kg·d）口服，最大剂量40mg/d，CTX 0.5g/m2，每月1次静滴。CsA：2～3mg/（kg·d），最大剂量200mg/d，每12小时1次空腹口服，CsA血药浓度C0为50～150ng/ml，C2＜500ng/ml。

1.2.2 对照组。泼尼松:1mg/（kg·d）口服，最大剂量60mg/d，CTX：0.75g/m2，每月1次，共6个月，此后每3个月1次，累积6～8g。两组均泼尼松治疗4周后每2周减5mg，至20mg/d时每2周减2.5mg，最后10mg/d维持4周。

1.3 观察指标 对所有患者均行6个月以上的随访，每月至少1次，检查并记录不良反应。

1.4 疗效评估 ①完全缓解(CR)：治疗后临床症状消失，水肿消退，尿蛋白定量＜0.4g/24h，血清白蛋白＞35g/L，肌酐升高小于基础值的15%；②部分缓解(PR)：治疗后尿蛋白定量下降超过基础值的50%，并＜3.5g/24h，肌酐升高小于基础值的15%；③无效(NR)，尿蛋白下降小于基础值的50%，或尿蛋白＞3.5g/24h，或肌酐上升大于50%［9］。有效率=完全缓解率+部分缓解率。

1.5 统计学方法 Excel软件建立数据库，使用SPSS 19.0软件进行统计分析。首先对数据采用描述性方法进行分析，对治疗前后指标变化两两比较采用t检验，对两组间有效率比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 34例患者均已行肾穿刺活检术，为IgA肾病Lee氏Ⅲ级以上，随机进入多靶点治疗组和对照组，治疗前观察组及对照组在年龄、性别、病程等方面无统计学差异。

2.2 患者各项指标变化分析 治疗6、12个月，两组患者症状有不同程度缓解。观察组与对照组治疗前后实验室指标的变化，同期观察组与治疗前比较，虽然24小时尿蛋白都有下降，血清白蛋白上升，但观察组24小时尿蛋白减少及血清白蛋白上升程度均高于对照组，肾功BUN、Scr、UA差异无统计学意义。见表1。

表1 两组患者治疗前后主要实验室指标变化

2.3 疗效评价 治疗1年后，观察组9例患者完全缓解，4例患者部分缓解，有效率为76.5%；对照组4例患者完全缓解，5例患者部分缓解，有效率为52.9%，两组间有效率有统计学差异。见表2。

表2 两组疗效分析（例）

2.4 不良反应 治疗前后肝肾功能、血常规无明显变化（P＞0.05），观察组1例失访退出观察，1例出现ALT、AST轻度升高，未超过正常值2倍，给予基础保肝药物治疗1周后恢复正常，1例出现血压升高，加用CCB后血压控制达标。对照组1例患者治疗后出现空腹血糖升高，给予胰岛素控制血糖达标，1例出现脱发，1例出现停经，无其他不良反应。

3 讨论

IgA肾病是临床上常见的一种原发性肾小球疾病，尤其近些年发病率明显上升，多发生在青少年和儿童，约三分之一的患者有发展至尿毒症的危险。流行病学、血清学、组织学等多方面研究均发现IgA肾病进展的主要危险因素为高血压、蛋白尿、肾功能损伤、肾小球硬化、肾小管间质纤维化等[10]。对于IgA肾病中大量蛋白尿，尤其是病理提示新月体及活动性病变者，主张免疫抑制剂积极治疗。

激素因为其确切而强大的抗炎和免疫抑制作用，临床上一直被广泛地应用，在治疗肾小球疾病中发挥了举足轻重的作用，并且树立了免疫抑制治疗肾小球疾病的里程碑。环磷酰胺是治疗该病的二线药物，环孢素A：是神经钙蛋白抑制剂中的一种，免疫抑制作用非常强，有可能造成肾毒性，主要是肾间质的损伤，免疫抑制作用和肾毒性都与剂量正相关。

激素直接作用于效应细胞，CsA作用迅速，CsA浓度可以通过调整口服剂量很快达到血药浓度，所以起效快；虽然CsA停药后易复发，但CTX较持久，使得疗效稳定。本研究（激素+CTX+CsA）通过针对不同靶点及减少药物剂量治疗IgA肾病，起效快，不良反应少，患者耐受性好，是治疗的有效方法之一，但多靶点疗法临床应用病例数有限，观察时间较短，仍处于探索阶段，还需进一步扩大样本及延长观察时间，从而明确其长期和确切疗效。

[1]Zhou FD,Zhao MH,Zou WZ,et al.The changing spectrum of primary glo⁃merular diseases within 15 years:a survey of 3331 patients in a single Chinese centre[J].Nephrol Dial Transplant,2009,24(3):870-876.

[2]Ponticeli C,Traversi L,Feliciani A,et al.Kidney transplantation in pa⁃tients with IgA mesangial glomerulonephlonephritis[J].Kidney Interna⁃tional,2001,60(5):1948-1954.

[3]Lee HS，Lee MS,Lee SM,et al.Histological grading of IgA nephropathy predicting renal outxome:revisiting H.S.Lee’s glomerular grading sys⁃tem[J].Nephrol Dial Transplant,2005,20(2):342-348.

[4]Ballardie FW,Roberts IS.Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in progressive IgA nephropathy[J].J Am soc Nephrol, 2002,13(1):142-148.

[5]Samuels JA,Strppoli GF,Graig JC,et al.Immunosuppressive treatments for immunoglobulin A nephropathy:A meta-analysis of randomized controlled trials[J].Nephrology（Carlton）,2004,9(4):177-185.

[6]Tsuruya K,Harada A,Hirakata，et al.Combination therapy using prednis⁃olone and cyclophrosphamide slows the progression of moderately ad⁃vanced IgA nephropathy[J].Clinical Nephrology,2000,53(1):1-9.

[7]Tumlin JA,Lohavichan V,Hennigar R.Crescentic,proliferative IgA ne⁃phropathy:clinical and histological response to methylprednisolone and intravenous cyclophosphamide[J].Nephrol Dial Transplant,2003,18(7): 1321-1329.

[8]黎磊石,刘志红.肾小球疾病免疫抑制剂治疗的新方向-多靶点免疫抑制治疗[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2007,16(1):1-6.

[9]Praga M,Barrio V,Juarez GF,et al.Tacrolimus monothe-rapy in mem⁃branous nephropathy:a randomized controlled trial[J].Kidney Int,2007, 71(9):924-30.

[10]邹敏书.IgA肾病的病因进展及治疗现状[J].临床肾脏病杂志,2013, 13(2):91-93.

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1004-2725（2016）11-0827-03

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733000甘肃 武威，武威市人民医院肾内科

姜敏，E-mail:jiangminhappy1@163.com