曹　燕，王　林，贾　虹，杨雪源

• 综述 •

米诺环素在皮肤科临床中的应用

曹燕，王林，贾虹，杨雪源

曹　燕

米诺环素为半合成的四环素类抗生素，属于第二代四环素类抗生素，具有高效性和长效性，在四环素类抗生素中，抗菌作用最强。除了抗微生物作用，还有多种生物作用，如抗炎、抗凋亡、抑制蛋白水解，以及抑制血管生成和肿瘤转移等作用。临床上，四环素已被用于治疗各种皮肤疾病，如痤疮、酒渣鼻、大疱性皮肤病等。该文综述了米诺环素治疗皮肤病的新的进展，如治疗白癜风、色素性痒疹、自身免疫性大疱病、肉芽肿性疾病等，以期为一些皮肤病的治疗有药物禁忌时提供辅助或备选方法。

米诺环素；皮肤病；临床应用

四环素类药物是由链霉菌产生或经半合成制取的一类碱性广谱抗生素，其结构中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，酸性和碱性条件下均不稳定，在中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。四环素类分为短效：四环素（半衰期8.5 h）；中效：美他环素、地美环素；长效：多西环素（半衰期14～20 h）、米诺环素（半衰期11～16 h）。米诺环素为半合成的四环素类抗生素，属于第二代四环素类抗生素，具有高效性和长效性，在四环素类抗生素中，抗菌作用最强。除了抗微生物作用，米诺环素还具备非特异性抗炎作用包括抑制基质金属蛋白酶，抑制淋巴细胞的活化和中性粒细胞的趋化等，可以起到抗炎、抗凋亡、抑制蛋白水解，以及抑制血管生成和肿瘤转移等作用[1]。虽然目前该类药物治疗皮肤病的确切作用机制尚未完全清楚。但米诺环素已被用于治疗各种皮肤疾病，如痤疮、酒渣鼻、大疱性皮肤病和嗜中性粒细胞性皮肤病。

米诺环素首先被用于治疗皮肤病是基于其强大的抗炎作用。在炎症疾病中，各种外部刺激和内源性损伤因子导致机体产生防御性反应，除了某些致炎因子可直接损伤血管内皮外，炎症反应主要通过炎症递质来实现，如中性粒细胞因子-白介素8（IL-8），IL-8对特异性和非特异性的免疫细胞具有很强的趋化作用，主要是对嗜中性粒细胞的趋化和激活作用，对淋巴细胞和嗜碱性粒细胞也有趋化作用，从而加剧炎症反应。蛋白酶激活受体2（protease-activated receptors 2，PAR2）属于G蛋白偶联受体家族，并含有7个跨膜区。PAR2及其信号通路参与皮肤病理生理学的各个方面，可以诱导中性粒细胞乳铁蛋白和IL-8的释放来调控局部炎症反应。米诺环素可以通过抑制IL-8、PAR2及其信号传导从而抑制炎症反应[2]。

米诺环素非特异性抗炎作用最重要的的机制是抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的作用。MMPs是一组含Zn2+的、能够降解细胞外基质最重要的蛋白酶，由于底物的多样性，参与许多生理和病理过程，由此在炎症发生、组织生长和胚胎发育过程中发挥重要作用。通常MMPs在正常健康组织中并不表达或者低表达，但在炎性组织中有不同程度的高表达。MMPs主要有3大类：胶原酶，明胶酶和基质溶解素。四环素类药物能与多种金属离子形成不溶性螯合物，可同时抑制胶原酶和明胶酶，但其发生机制尚不完全清楚[3]，抑制的作用强度取决于四环素种类，还有MMPs种类及其pH值，米诺环素的抑制作用明显强于多西环素[3]。

米诺环素另一个重要的非特异性抗炎作用是抑制水解酶如α-淀粉酶和磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA 2）[4]。PLA 2是一种能催化磷脂甘油分子上二位酰基的水解酶，亦是花生四烯酸（arachidonic acid，AA）、前列腺素及血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）等炎症递质生成的限速酶，所产生的脂质介质在炎症和组织损伤时膜通道的活化中起关键性作用。PLA 2可分为分泌型和胞质型两种。米诺环素可抑制分泌型PLA 2，从而抑制炎症反应，且米诺环素比多西环素有更强的抑制作用。

米诺环素还有一个重要的非特异性抗炎作用是抗氧化。自由基产生过多或清除减少会在组织细胞内蓄积，造成细胞和组织的损伤，细胞损伤后释放大量的脂质过氧化物（lipid peroxidation，LPO），大量LPO可引起血小板凝集，血管内壁损伤造成继发性损害。LPO 还能通过花生四烯酸代谢途径产生中性粒细胞趋化因子而放大炎症反应。米诺环素已被证明具有抗氧化作用，可以抑制自由基产生，其自由基清除率是多西环素的10倍[5]。病理状态下高浓度一氧化氮（nitric oxide，NO）均由诱导型一氧化氮合酶（induciable NO synthase，iNOS）产生；MMPs和iNOS都具有钙离子依耐性，而四环素类药物是二价金属离子螯合剂，通过螯合钙离子而使MMPs和iNOS激活被抑制。NO还可与氧自由基结合，产生细胞毒性物质，如过氧亚硝酸盐。体外和动物研究已经表明，米诺环素可抑制过氧化亚硝酸盐的产生从而进一步抑制氧化反应，阻止炎症过程中释放的细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）和白介素6（IL-6）等[6]。

1　痤疮

米诺环素最早被用于治疗痤疮是利用其抗菌作用，目前越来越多的证据证明其非抗炎作用发挥了巨大作用，减少了疾病的炎症过程，米诺环素通过抑制炎症刺激细菌产物间接地影响到炎症。在服用量低于痤疮丙酸杆菌的最小抑菌浓度时，药物通过降低中性粒细胞趋化细胞因子来控制炎症发展。在一项随机双盲用米诺环素治疗中重度痤疮的临床试验研究中[7]，给予患者米诺环素100 mg 每日1次，结果炎性皮损和非炎性皮损消退无统计学差异，可见米诺环素治疗痤疮的机制不完全是其抗炎机制，还有其他作用机制。还有一些特殊类型的痤疮也可应用米诺环素治疗，如Yamada等[8]给患者预防性口服米诺环素100 mg 每日1次并给予皮肤护理，可以减轻帕尼单抗治疗肿瘤时引起的痤疮样皮损，且对患者治疗的缓解情况和生存期影响不大。

2　玫瑰痤疮

玫瑰痤疮的发病机制中包含了局部血管舒缩神经失调，真皮内毛细血管扩张，并伴有血管周围非特异性炎性细胞浸润，以及毛囊皮脂腺周围的大量淋巴细胞浸润。米诺环素可有效治疗玫瑰痤疮的抗炎作用已知，但另一个重要的作用机制是抑制血管生成[9]。抑制血管生成的机制包括触发蛋白酶抑制细胞外基质血管生成因子的释放，激活巨噬细胞抑制血管生成因子的释放，故低剂量的米诺环素即可改善玫瑰痤疮的红斑、毛细血管扩张、增生等症状[10]。米诺环素不仅可以起到抗炎和抑制血管生成的作用，还可提高皮肤含水量。有学者将玫瑰痤疮患者分为两组，治疗组予口服米诺环素100 mg 每日1次，对照组为面部状况良好的正常人，治疗前后均作对比，治疗6周后治疗组患者面部红斑明显减轻，含水量显著增加[11]。

3　白癜风

白癜风是一种皮肤黑素细胞选择性破坏的获得性和进行性疾病。白癜风患者的血清及皮损中均可检测到较高水平过氧化氢（H2O2），高浓度的H2O2可能是导致白癜风患者黑素细胞功能丧失的原因之一。有研究表明，米诺环素可以在体外阻止黑素细胞被H2O2诱导凋亡，从而用于预防白癜风黑素细胞缺失的早期阶段[12]。Singh等[13]用一项前瞻性研究来评价米诺环素治疗活动期白癜风患者的疗效和耐受性，共纳入50例患者，分为两组，一组口服米诺环素100 mg 每日1次，一组口服小剂量地塞米松（每周连续2天口服2.5 mg），结果发现两种方法均可控制活动期白癜风患者的病情发展。

4　色素性痒疹

色素性痒疹是一种原因不明的炎症性皮肤病，也称为长岛氏病，多见于日本女性。特点为突然出现的红斑、丘疹，消退后遗留网状及斑状色素沉着。皮损反复发作时，主要局限于色素沉着区域，病情可迁延数年不等。临床一线用药是米诺环素等抗生素[14]，米诺环素成功治疗色素性痒疹的病例已有报道[15,16]，它通过清除活性氧（reactive oxygen species，ROS）和抑制中性粒细胞趋化作用而快速起效，米诺环素可清除ROS的疗效类似于维生素E，比多西环素的清除率高250倍[17]。

5　自身免疫性大疱性疾病

自身免疫性大疱性疾病常表现为基底膜带结构异常，导致真表皮分离，形成水疱或大疱，伴有淋巴细胞、嗜酸细胞和中性粒细胞聚集的炎症反应。米诺环素治疗自身免疫性大疱性疾病可能基于其抗炎特性，机制包括抑制中性粒细胞和嗜酸细胞趋化性或抑制粒蛋白酶释放，抑制MMPs活性和肥大细胞活化作用。口服米诺环素（200 mg 每日1次）与烟酰胺（1.5 g 每日1次）是治疗天疱疮的二线常规治疗药物，两者联合治疗体现了良好的治疗效果，且相对安全[18]。Loo等[19]通过一项回顾性研究发现22例大疱性类天疱疮患者口服米诺环素100 mg 每日1次治疗，其中有17例缓解，有效率为77%。米诺环素治疗自身免疫性大疱性疾病是常规、安全、有效的二线治疗之一，相比糖皮质激素系统治疗，该治疗全身不良反应更小，更适合于使用糖皮质激素有禁忌证的患者，且与糖皮质激素联用可降低其用量，缩短其使用时间。米诺环素的使用可以为患者提供一个可替代糖皮质激素系统用药的初始治疗方案，尤其是老年患者，系统应用糖皮质激素极可能伴发骨质疏松症、糖尿病、高血压等不良反应。

6　肉芽肿性疾病

有研究表明，米诺环素可以在体外抑制肉芽形成，减少胶原酶活性，干扰淋巴细胞增生，特别是T淋巴细胞[20]。结节病是一种病因未明可累及多系统的无干酪样坏死的上皮样细胞肉芽肿性疾病。Steen和English[21]通过一项回顾性研究，分析27例中度结节病患者，观察口服米诺环素作为治疗皮肤结节病的疗效，结果发现平均治疗时间为4.1个月，20（74%）例患者有效，其中6 例完全缓解。环状肉芽肿是以环状丘疹或结节性损害为特征的慢性皮肤病，通常认为局限性环状肉芽肿在病程的2年里会自然缓解，而系统性则呈现反复的慢性过程。Garg等[22]用米诺环素100 mg、利福平600 mg、氧氟沙星400 mg 每月1次联合治疗6例环状肉芽肿患者，均获得很好疗效，病灶完全清除，包括对其他治疗无效的难治性患者，最多服药8个月，在随访的9～18个月中无1例复发。除体外试验外，还有一些用米诺环素成功治疗其他肉芽肿性疾病的成功报道，如有机硅肉芽肿[23]和巨细胞性环状肉芽肿[24]。

7　其他

米诺环素成功治疗其他疾病如硬皮病已有报道，Robertson等[25]对9例伴发钙质沉着的硬皮病患者给予口服米诺环素50～100 mg 每日1次 ，治疗4～8周后溃疡改善，钙质沉积物减轻，可以维持3～4个月的疗效。化脓性汗腺炎，米诺环素50～100 mg每日2次，联合口服利福平300 mg 每日2次，是化脓性汗腺炎的一线治疗[26]。还有一些报道治疗中性粒细胞病，如坏疽性脓皮病等[27]。

8　不良反应

尽管米诺环素在皮肤科的应用广泛且在不断拓展新的用途，但也应注意其不良反应，如胃肠反应，四环素牙，继发念珠菌病，前庭反应，光敏引起的色素沉着等。此外，长期应用米诺环素可影响自身抗体导致药物引发的自身免疫综合征。Lenert等[28]报道1例男性患者服用米诺环素治疗痤疮，两年后，被诊断为抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）阳性和抗中性白细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）阳性的多动脉炎结节样综合征。还有米诺环素诱发急性发热性嗜中性皮病的报道[29]。

为减轻乃至避免米诺环素的不良反应，应注意到该类药物的一些特殊性。米诺环素在空腹时吸收良好，但因其胃肠道反应，可建议饭后2 h服用。孕妇、哺乳期妇女、儿童避免服用，防止胎儿畸性、乳汁分泌、四环素牙等；用药后注意防晒，避免光敏。四环素类可与多种金属离子形成不溶性螯合物，影响其利用吸收，故在服用含铝、钙、铁或锌等含有金属盐的药物时，不宜同服。米诺环素在酸性环境中易吸收，碱性食物、药物会降低其吸收，故使用碳酸氢钠、氢氧化铝等碱性药物时可考虑更换抗生素种类。米诺环素不能与青霉素类药物合用，后者属于繁殖期杀菌剂，阻碍细菌细胞壁合成，前者属于抑菌剂，使细菌处于静止状态，两者作用拮抗，不建议合用。因此临床应用米诺环素时应权衡利弊，综合考虑药物的有效性、安全性以及患者的依从性。

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（本文编辑敖俊红）

Clinical application of minocycline in dermatology

CAO Yan，WANG Lin，JIA Hong，et al
Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, China

Minocycline is a second-generation, semi-synthetic tetracycline that has the strongest antibacterial effect in the tetracycline. In addition to anti-microbial effect, tetracyclines can exert a variety of biological actions that are independent of their anti-microbial activity, including anti-inflammatory and anti-apoptotic activities, inhibition of proteolysis, inhibition of angiogenesis and tumor metastasis and so on. Clinically, tetracycline has been used to treat various skin diseases such as acne, rosacea, bullous skin diseases. This paper reviews new developments of the minocycline in the treatment of dermatosis, such as the treatment of vitiligo, prurigo pigmentosa, et al, so as to provide a reference for the treatment of some skin diseases by using minocycline.

Minocycline；Skin diseases；Clinical application [J Pract Dermatol, 2016, 9(2):120-123]

R978.14；R75

A

1674-1293(2016)02-0120-04

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160213

210046 南京，南京中医药大学（曹燕，王林，贾虹，杨雪源）

曹燕，在读硕士研究生，研究方向：中医外科学（皮肤科），E-mail: mclqsb007@163.com

贾虹，E-mail: jhff@163.com

（2015-11-10

2015-12-01）