杨俊，王丹丹，刘欢欢，田民义，余章彪*，刘雄利，周英

（贵州大学药学院贵州省中药民族药创制工程中心，贵州 贵阳 550025）

通过分子内酰胺α-芳基化环化合成3-季碳氧化吲哚反应研究进展

杨俊，王丹丹，刘欢欢，田民义，余章彪*，刘雄利，周英

（贵州大学药学院贵州省中药民族药创制工程中心，贵州 贵阳 550025）

综述了通过分子内酰胺α-芳基化环化合成3-季碳氧化吲哚的方法，根据其机理主要讲金属催化的氧化还原历程,再根据原料和催化剂等不同分别进行介绍。

分子内酰胺α-芳基化；3-季碳氧化吲哚；合成

3-季碳氧化吲哚是一类非常重要的生物碱，且具有广泛的生物活性，例如促进生长激素分泌的SM-130686（A）[1]，胃泌素CCK-B受体拮抗剂AG-041R（B）[2]，抗抑郁的临床试验药物SSR-149415（C）[3]，已经上市的抗肿瘤药物舒尼替尼（D）[4]等（见图1）。如何高效的构建3-季碳氧化吲哚骨架对合成这类活性生物碱具有重要意义，3-季碳氧化吲哚已经被许多新颖的方法合成，本文主要综述通过分子内酰胺α-芳基化环化合成3-季碳氧化吲哚的方法，根据反应机理不同，分为金属催化的氧化还原历程和自由基反应碳氢活化历程分别叙述。

图1 代表性的3-季碳氧化吲哚生物碱

1.反应研究

Takafumi Arao等人[5]基于手性催化的思路，设计并合成新型氮杂环卡宾配体,探讨其催化分子内酰胺α-芳基化环化合成3-季碳氧化吲哚的性能。选择了Hartwig和Glorius报道过的底物1a，反应条件为10mol%Pd(OAc)2,20 mol%配体，2倍当量的t-BuOLi，二甲醚为溶剂，100℃中反应12小时，结果表明配体L1的不对称诱导性能较佳，ee值最高达65%。如图2所示。

3-烷基-3-芳基氧化吲哚可以通过氧化吲哚进行衍生化，常常需多步反应实现。E.Peter Kundig等人[6]报道了只通过一步反应合成这类化合物的方法，首

先合成了一类具有较大取代基的手性卡宾咪唑盐作为催化剂，并比较合成的这类手性卡宾咪唑盐催化如下图3反应的催化性能，结果表明手性卡宾配体L2具有较优催化性能，收率达到72%～99%，ee值为79%～95%。

图2 L1和钯的配合物的不对称诱导分子内酰胺α-芳基化环化反应

图3 手性卡宾配体L2和钯的配合物催化分子内酰胺α-芳基化环化反应

Sunwoo Lee等人[7]提出一种Pd(OAc)2/NHC体系，该体系能够在室温下快速催化分子内酰胺α-芳基化环化合成3-甲基-3-芳基氧化吲哚，机制研究表明底物的氧化加成是该反应的决速步骤。比较了两个新的卡宾配体L3和L4，当使用L4催化时，反应非常迅速，且可以在室温下进行，并具有立体选择性。使用L3催化时，反应较缓慢，也能够在室温下反应。如图4所示。

图4 卡宾配体L3和L4和钯的配合物催化分子内酰胺α-芳基化环化反应

Yi-Xia Jia等人[8]首次报道了Pd/NHC不对称催化分子内酰胺α-芳基化环化来合成3-烷氧基或3-氨基氧化吲哚，反应条件优化过程中发现，当使用该课题组先前报道的高效配体L5催化时，产率和对映选择性达不到预期，随后对配体进行结构修饰，以催化下图反应的产率和对映选择性为指标，最终得到配体L6，催化下图5反应的产率最高达99%，ee值最高达97%，如图5所示。

Lantao Liu等人[9]合成了具有2,2-双喹啉碱C-2对称骨架的手性氮杂环卡宾配体L7，L7在钯催化酰胺的分子内α-芳基化合成3,3'-双取代氧化吲哚反应中表现出良好的催化性能，较高的对映选择性，收率75-99%，ee值高达98%。如图6所示。

Roberto Blanco Trillo等人[10]合成了一系列2,2'-葑醇联苯磷酸盐（BIFOP-X,X=F,Cl,Br,etc.），并将其用于钯催化烷基和芳基的交叉偶联反应。在催化N-甲基-N-（2-溴苯基）-2-苯基丙酰胺（1d）的分子内α-芳基化合成季碳氧化吲哚中，BIFOP-F配体催化该反应性能较佳，2d的收率（88%）和ee值为64%。反应条件如图7所示。

图5 卡宾配体L5和L6和钯的配合物催化分子内酰胺α-芳基化环化反应

图6 卡宾配体L7和钯的配合物催化分子内酰胺α-芳基化环化反应

图7 2,2'-葑醇联苯磷酸盐和钯的配合物催化分子内酰胺α-芳基化环化反应

Dmitry Katayev等人[11]合成了7个新型的手性氮杂环卡宾配体，并应用到钯不对称催化分子内酰胺α-芳基化环化合成3,3'-双取代氧化吲哚。通过密度泛函（DFT）研究反应机制，研究表明氧化加成过程控制反应速率，还原消除决定选择性。并比较这7个手性氮杂环卡宾配体催化如图8反应的效率，结果表示L8具有较优催化性能，在该反应条件下共得到15个新的螺环氧化吲哚和3个氮杂螺环氧化吲哚，产率最高达99%，ee值高达97%。其机理及反应路线如图8。

图8 L8和钯的配合物催化分子内酰胺α-芳基化环化反应

大量文献已经报道分子内酰胺α-芳基化合成3-甲基-3-芳基氧化吲哚的合成方法，但是这些反应有一个共同的缺点，得到的3-季碳氧化吲哚难以进行衍生化，但是当3-季碳氧化吲哚的3-位引入烯丙基时，就很好的解决了这个问题。Xinjun Luan等人[12]得到一个新的氮杂环卡宾配体和钯的配合物，催化分子内酰胺的α-芳基化来合成具有3-位烯丙基取代的3-季碳氧化吲哚，该反应具有较高的化学选择性和对映选择性，ee值最高达到94%。如图9所示。Yongyun Zhou等人[13]报道利用钯催化邻溴苯酰胺连续的芳基化-烯丙基化反应，来构建3,3'-双取代氧化吲哚的季碳中心。经济易得的三苯基膦被证明是该合成方法中的高效配体，该反应产率最高为92%,

图9 氮杂环卡宾配体和钯的配合物催化分子内酰胺α-芳基化环化反应

利用这个方法合成的3-烯丙基氧化吲哚可以进一步反应得到Esermethole及其类似物（如图10所示）。

图10 三苯基膦和钯的配合物催化邻溴苯酰胺连续的芳基化-烯丙基化反应

Lutz Ackermann等人[14]报道了空气中稳定的二磷氧化物L9作为配体，邻氯吡啶酰胺在钯碳催化下发生分子内酰胺的α-芳基化，来合成3-季碳氮杂氧化吲哚，这是首次利用这个反应来合成氮杂氧化吲哚，也是首次以氯苯作为亲电体通过分子内酰胺的α-芳基化合成3-烷氧基氧化吲哚。该反应的产率45%-92%，且将Pd(OAc)2替换为便宜的PdCl2后产率相当。如图11所示。

图11 二磷氧化物L9和钯的配合物催化分子内酰胺α-芳基化环化反应

Biao Lu等人[15]报道了CuI/L-proline催化β-酮酰2-碘苯胺发生分子内偶联生成3-酰基氧化吲哚，发现芳香环的电子效应对这个反应影响较小，且反应温和，室温下就可以完成，收率较高。通过相应的β-酮酰2-碘苯胺可以得到芳环上1,3,4,5,6位取代的氧化吲哚。与其他文献报道不同的是，该研究发现在该反应条件下，底物β-酮酰2-溴苯胺不能得到相应的氧化吲哚。如图12所示。

图12 CuI/L-proline催化β-酮酰2-碘苯胺发生分子内偶联反应

Stephen P.Marsden等16]报道了如图13所示底物通过分子内芳基化合成3-胺基氧化吲哚，并通过使用微波加热解决传统的油浴加热产率较低这个问题，且该反应的适用性较广，产率61-89%。在该反应条件下，当将碱t-BuONa的量提高到3倍当量时，反应可以得到同时具有吲哚和苯二氮卓骨架的化合物（1e）。

3,3 '-环丙基取代氧化吲哚的合成，一般以氧化吲哚为原料进行反应得到，其中间体危险且反应步骤繁琐，Carolyn L.Ladd等人[17]报道了如图底物在钯催化下，银（I）促进发生分子内芳基化反应合成3,3’-环丙基氧化吲哚，产率62-99%。如图14所示。

图13 具有吲哚和苯二氮卓骨架的化合物的合成

图14 钯催化下银(I)促进发生分子内芳基化反应

2.结论及展望

本文对通过分子内酰胺α-芳基化环化合成3-季碳氧化吲哚的方法进行了全面的综述，该反应成功构建了具有3-季碳中心的氧化吲哚生物碱，得到的多官能团的氧化吲哚，可以进一步衍生化得到螺环氧化吲哚生物碱，为这类化合物的合成奠定了基础。我们相信，3-季碳氧化吲哚及其衍生物的生物活性具有很大的开发价值，因此合成这类化合物仍具有重要意义。

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Research progress of intramolecular α-arylation/cyclization reaction of amides:synthesis of 3-quaternary carbon oxindoles

YANG Jun,WANG Dandan,LIU Huanhuan,TIAN Minyi,YU Zhangbiao*,LIU Xiongli,ZHOU Ying
(Guizhou Engineering Center for Innovative Traditional Chinese Medicine and Ethnic Medicine,College of Pharmacy,Guizhou University,Guiyang,550025,China)

This review describes the synthesis methods of 3-quaternary carbon oxindole by intramolecular α-arylation/cyclization reaction of amides.This paper introduces the oxidation reduction mechanism of 3-quaternary carbon oxindole by metal catalytic.And also the different substrates and catalysts in the synthesis of 3-quaternary carbon oxindole are introduced.Seventeen

are cited.

Intramolecular α-arylation of amides,3-quaternary carbon oxindoles,synthesis

O626

A

1673-9639(2016)04-0015-05

（责任编辑 吴思展）（责任校对毛志）

2016-05-07

贵州省教育科学规划课题“运动人体科学实验教学质量评价方法研究与应用”（LM28008B）；贵州大学教改项目“三学期制下暑期运动人体科学实验教学创新”（校发（2015）64号）。

杨俊（1990-），男，汉族，贵州遵义人，硕士研究生，研究方向：天然活性物质的全合成及结构修饰的研究。余章彪（1967-），男，教授，硕士生导师。

*通讯作者：余章彪，E-mail:253259908@qq.com。