杨　慧，刘　琬，常建民

大疱性类天疱疮并发疾病的研究进展

杨慧，刘琬，常建民

大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）是一种自身免疫性疾病，临床表现为全身泛发的张力性大疱。BP患者可并发一种或多种疾病，除最常报道的神经系统疾病外，还可并发肿瘤、其他皮肤病、糖尿病等等。该文将对国内外报道的神经系统疾病以外BP并发的疾病及其并发发病机制进行综述。

类天疱疮，大疱性；银屑病；天疱疮；肿瘤性疾病；炎症性肠病；糖尿病

杨　慧

大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）是一种自身免疫性疾病，临床表现为全身泛发的张力性大疱，组织病理学特点为表皮下水疱形成，真皮浅层有嗜酸粒细胞为主的炎性细胞浸润，直接免疫荧光可见基膜带IgG和（或）C3呈线状沉积。该病病因尚未明确，目前认为其发病与遗传、免疫、环境、感染、药物、物理等因素有关。BP可与神经系统疾病并发已被熟知，除此之外，BP还可以并发多种疾病。本文就目前报道的神经系统疾病以外BP并发的疾病及其并发机制进行综述。

1　相关皮肤病

1.1银屑病

银屑病可并发多种免疫性疾病，其与大疱性疾病并发的报道相对较少，银屑病出现大疱性皮肤病的患者多并发BP[1]，亦有少量并发寻常性、红斑性、疱疹样和家族性慢性良性天疱疮的报道[2]。研究表明，银屑病并发BP的患者以中老年男性为主，病程较长，多先出现银屑病，10～20年后才逐渐出现BP的临床表现[2,3]。BP多并发寻常性银屑病，亦有并发脓疱性银屑病的报道[4-8]。有作者进行大规模人口调查后发现，银屑病与BP并发的实际发生率高于预测发生率[9]，证明两者并发并非偶然。

BP并发银屑病的机制尚未明确。银屑病患者真皮内有数量不等的炎性细胞浸润，炎性细胞可释放蛋白酶破坏基膜带产生水疱[9]。另外，银屑病患者长期慢性表皮真皮交界处炎症反应可导致自身抗原暴露，这可能为诱发BP的原因之一。遗传方面，针对大疱病的组织相关性白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅱ类遗传易感基因研究表明，BP患者DQB1*031、DRB1*04、DRB1*11等基因频率增高，如银屑病患者同时存在这些易感性基因，在体内外诱发因素的刺激下则更易发生BP[10]。感染也可能为银屑病患者发生BP的诱因之一，银屑病患者因皮肤屏障破坏而容易发生感染，葡萄球菌的代谢产物可作为刺激角质形成细胞（keratinocyte，KC）的表面抗原，诱导抗体产生并形成水疱[11]。部分银屑病患者应用紫外线治疗后出现BP，紫外线作为外来刺激作用于表皮，可使其结构受损并通过上述机制诱发大疱病[3,12]。因银屑病皮损中层粘连蛋白1和层黏连蛋白α1存在不同程度的破坏[13]，McFadden等[14]根据多项研究推测，由于基膜带中的层黏连蛋白缺失，KC分化异常并出现增生倾向导致银屑病，而层黏连蛋白异常则可诱发机体产生各种自身抗体，包括抗基膜带抗体。银屑病患者血清中趋化因子CCL28及Th17细胞增多则可能为两者并发的另一原因[15,16]。Th17及白细胞介素（IL）-17参与炎性细胞因子、基质金属蛋白酶、中性粒细胞及嗜酸粒细胞的产生和趋化，以上这些物质均在引发BP的过程中发挥重要作用[17]。

1.2白癜风

白癜风与BP均属自身免疫性疾病，两者并发者少见。目前Pubmed及中文数据库中报道两者并发患者10例[9,18-27]，除1例黏膜类天疱疮（mucous membrane pemphigoid，MMP）外，均为普通BP，白癜风类型均为寻常性；白癜风皮损与BP皮损发生无明显位置相关性，多数患者伴有其他免疫性疾病，如类风湿性关节炎、甲状腺疾病等。因病例数较少，白癜风与BP并发是否为偶然现象目前尚不能确定。Deguchi等[27]报道了1例同时发生白癜风、鳞状细胞癌和BP的患者，在鳞状细胞癌得到有效治疗后BP及白癜风也明显消退，故认为可能3种疾病存在某种内在联系，但不能排除放疗后局部免疫抑制导致BP及白癜风好转的可能。遗传方面，HLA-DRB1*0701在白癜风患者基因频率中明显升高[28]，若白癜风并发其他自身免疫性疾病，其主要组织相容性复合体（major histocompatibility compex，MHC等位基因与白癜风发病的相关性则更高[29]。BP发病与HLA-DRB1*04呈正相关，其基因频率在BP患者组明显高于健康对照组[30]。由此可推测，白癜风及BP的致病基因可能与HLA-DRB1相关，但其遗传模式、基因间相互作用机制、精准定位与疾病的发生尚需进一步研究。

1.3其他大疱性皮肤病

大部分疱病属于自身免疫性疾病，不同疱病的自身抗体及发病机制不同，其临床表现、组织病理学特点及免疫荧光均有各自特点。少数情况下，自身免疫介导的不同抗体可以共存，故不同大疱性疾病可出现在同一个体上。BP可并发其他种类的大疱性皮肤病，包括天疱疮、线状IgA皮病及疱疹样皮炎等[31-33]。BP并发寻常性天疱疮（pemphigus vulgaris，PV）和落叶性天疱疮（pemphigus foliaceus，PF）最为常见，因人口老龄化及肿瘤性疾病发病率增高，副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pemphigus，PNP）并发BP报道逐渐增多[34]。Sami等[35]回顾性分析了17例BP并发PV的患者，患者平均发病年龄为66.3岁，70%的患者无黏膜损害，与PV的疾病特点不同。Franziska 等[31]总结了BP并发疱疹样皮炎（dermatitis herpetiformis，DH）的病例报告后发现，多数患者于58～68岁时诊断DH，4个月～25年后出现BP，BP多较严重且常规治疗效果差。DH的发病有遗传倾向(主要为HLA-DQ2/DQB1/DQ8)和谷胶暴露两方面因素，Fabrizio等[36]对1例BP并发DH的患者进行HLA检测，发现该患者同时表达BP的易感基因HLA-DQB1 03:01、谷胶过敏性疾病的易感基因HLA-DQA1 05:05/05:01和谷胶过敏性肠病及DH共同的易感基因HLA-DQB1 02:01，故认为BP与DH并发可能与遗传因素相关。多篇文献提到疱病之间的并发可能是由于表位扩展现象（epitope spreading）的存在。机体免疫系统在对病原体进行持续性免疫应答过程中，不断增加识别抗原表位的数量，对隐蔽表位相继发生免疫应答，这种现象被称为表位扩展。针对隐蔽表位的细胞克隆可能逃逸胸腺的阴性选择，存在于正常T淋巴细胞库中。在包括自身免疫性疾病的发病过程中，机体的免疫系统不断扩大所识别的自身抗原表位，导致阴性选择的T淋巴细胞识别隐蔽表位，使自身抗原不断受到新的免疫攻击，致疾病迁延不愈、不断加重，甚至可能出现新的免疫性疾病。

1.4感染性皮肤病

带状疱疹（herpes zoster，HZ）是由水痘-带状疱疹病毒（herpes zoster virus，VZV）感染后引起的皮肤病，好发于老年人及免疫功能低下人群。此前有学者认为BP患者普遍年龄较大，且治疗时应用糖皮质激素及免疫抑制剂，故容易出现HZ。一项以人群为基础的队列研究表明，在同样的性别及年龄下，BP患者出现HZ的概率较无BP者高2.5倍[37]。另有研究发现1例HZ患者体内BP180抗体水平升高，HZ治疗后恢复正常，作者认为VZV可产生BP180抗体而引起BP，HZ为BP发生的危险因素之一[38]，但此结论有待更多试验证实。

卡波西肉瘤（Kaposi sarcoma，KS）是一种累及皮肤、黏膜及内脏的肿瘤，其发生与人类疱疹病毒8（human herpes virus type 8，HHV-8）相关。BP患者因应用糖皮质激素及免疫抑制剂，偶有BP并发免疫抑制相关型KS的报道。有研究表明，使用免疫抑制剂可增加HHV-8的感染风险，并认为年龄因素可能在BP并发KS中起主要作用[39]。

2　肿瘤性疾病

多项研究表明，BP患者的肿瘤发病率高于同龄对照组，其肿瘤发病率在5.8%～19%[40-44]。近期的一项大规模统计研究显示，BP患者的总体肿瘤发生风险并未较对照组有所提高（比值比为0.96；95%可信区间0.88～1.04），但该研究同时表明，BP患者对特定肿瘤包括肾脏相关肿瘤、喉癌及淋巴造血系统肿瘤的发病率升高且有统计学意义[45]。

目前有假说认为，肿瘤的特异性抗体可与基膜带抗原发生交叉反应，从而引发水疱可能为BP患者肿瘤发病率较高的原因之一，其中层黏连蛋白-322被认为是其中的关键物质。层黏连蛋白-322为KC与基膜带相连的重要蛋白质之一。多种肿瘤可分泌层黏连蛋白-322，该物质可促进肿瘤的生长及转移[46,47]。机体产生针对肿瘤的层黏连蛋白-322抗体的同时可累及基膜带而引起BP。另有学者认为遗传也是BP与肿瘤并发的潜在因素，HLA-DR13在BP并发肿瘤的患者中的检出率高于仅有BP的患者[43]。热休克蛋白90（heat shock protein，HSP90）在两者并发中的作用目前备受关注。HSP90为一种细胞应激诱导分子，同时参与恶性肿瘤和免疫性大疱病尤其是BP的发生。目前已有研究将HSP90选择性抑制剂应用治疗肿瘤和BP[48]。

3　炎症性肠病

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）可分为溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩氏病（Crohn's Disease，CD）。目前有多篇BP并发IBD的报道，并发UC远多于其并发CD的报道。Shipman等[49]回顾分析了48例BP并发IBD的患者，40例为UC，8例为CD。大多数BP发病在UC后6个月～23年，出现两病并发的患者平均年龄为45岁，早于仅有BP患者的发病年龄。CD与BP报道较少，其发病年龄在40～50岁，但起病较快，仅为5周～3个月。

Selby等[50]认为治疗UC的药物如美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶等可引发药物诱导的BP。UC患者因CD4+/CD8+比值升高，树突状细胞通过Toll样受体（Toll-like receptors，TRL）识别微生物反应后，TRL4 和TRL2呈高度表达状态等免疫异常释放多种细胞因子损伤结肠黏膜上皮，存在于此处的BP180及BP230暴露后产生相应抗体，通过交叉免疫反应造成皮肤水疱[51]。

4　糖尿病

已有很多大规模统计调查研究表明，BP患者较一般人群易发生糖尿病，但大多数并无统计学意义[9,52,53]。BP患者糖尿病患病率较一般人群高的主要有以下几方面因素：①年龄。BP与糖尿病均好发于老年人，有研究表明BP的平均患病年龄为74岁[9]，而血糖异常的发生也明显与年龄相关。老年人胰岛功能减退，胰岛素分泌不足及胰岛素抵抗等因素使其容易出现血糖紊乱。大多数研究认为BP患者的糖尿病发病率高于普通人群的原因是两者具有年龄相关性。②神经系统并发症。已有多项研究表明BP与神经系统疾病的发生存在关联，神经系统疾病的发生对患者的行动能力造成巨大损害，而长期卧床或活动量不足被认为是糖尿病的危险因素之一[54]，且神经系统受损后中枢对血糖的调节能力减弱，易造成血糖波动。③药物。目前已有多篇关于新型降糖药物——二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4）抑制剂诱发BP的报道。DPP-4是一种膜相关性丝氨酸蛋白酶，能够影响糖脂代谢、免疫调节、信号转导、癌症发展等多种生理功能。DPP-4广泛分布于人类包括心脏、小肠、胆道、胰腺、脾、皮肤和大脑等在内的所有器官，且以可溶性循环形式存在于血浆中[55]。列汀类的DPP-4抑制剂可通过介导趋化因子配体11（CCL11）和（或）嗜酸粒细胞趋化因子途径提高皮肤内的嗜酸粒细胞活性[56,57]，而嗜酸粒细胞的活化是BP发病中的重要一环[58]。同时，体内DPP-4水平降低可造成多种细胞因子分泌发生改变，诱导机体免疫系统失衡后引发自身免疫性大疱病[59]。④糖皮质激素的应用。BP治疗需长期系统应用糖皮质激素，糖皮质激素可影响机体糖代谢并造成胰岛素抵抗导致血糖升高，产生糖皮质激素诱导性糖尿病。此类糖尿病多于糖皮质激素减量或停药时痊愈，但也有部分患者因糖皮质激素诱导而发展为2型糖尿病。

综上所述，BP可并发多种疾病，并发的机制多与交叉免疫反应及遗传易感性相关。BP还可与系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、皮肌炎、糖尿病、蕈样肉芽肿等并发。临床中对于治疗效果较差的患者，应根据患者年龄及性别等特点，筛查其他可能的并发疾病，如年轻女性患者应警惕有无其他自身免疫病，老年患者重点筛查肿瘤相关疾病，防止漏诊其相关并发症，改善患者预后。

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（本文编辑敖俊红）

Comorbidities associated with bullous pemphigoid: a review of literatures

YANG Hui，LIU Wan，CHANG Jian-min
National Center of Gerontology, Beijing Hospital, Beijng 100730, China

Bullous pemphigoid(BP) is an immunobullous subepidermal dermatosis characterized by large, tense blisters on the erythematous skin. BP patients can be combined with one or more diseases, in addition to the most commonly reported diseases, such as neurological disorders, tumors and other skin diseases, diabetes can also be combined. Some literatures were reviewed in the article about BP and its concomitant diseases, as well as the literatures about the mechanisms between BP and those diseases.

Pemphigoid，bullous；Psoriasis；Pemphigus；Tumor；Inflammatory bowel disease；Diabetes mellitus [J Pract Dermatol, 2016, 6(5):322-325]

R758.66

A

1674-1293(2016)05-0322-04

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160511

100730，北京医院国家老年医学中心（杨慧，刘琬，常建民）

杨慧，硕士研究生，住院医师，研究方向：皮肤组织病理，E-mail: sheepme918@163.com

常建民，E-mail: changjm0417@126.com

（2016-07-11

2016-08-27）