晁阳阳盛卫勇赵瑾石玉中

首发精神分裂症外周血氧化应激状态改变☆

晁阳阳*盛卫勇△赵瑾*石玉中※

目的 探讨首发精神分裂症患者外周血氧化应激变化及抗精神病药治疗对其影响。方法 纳入47例首发未用药精神分裂症患者和43名正常对照，测定其外周血总超氧化物歧化酶（total superoxide dismutase，T-SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、过氧化氢酶（catalase，CAT）及总抗氧化能力（total antioxidant capacity of the body，T-AOC）活性。患者中18例完成单一利培酮6周治疗（利培酮组），25例完成单一奥氮平6周治疗（奥氮平组），治疗后再次测定外周血T-SOD、GSH-Px、CAT及T-AOC。结果与对照组相比，患者组治疗前T-SOD、GSH-Px降低（P＜0.05），CAT升高（P＜0.05），T-AOC差异无统计学意义（P＞0.05）。利培酮组T-SOD活性在治疗后升高（P＜0.05），奥氮平组T-AOC在治疗后升高（P＜0.05），两组各氧化应激指标的变化值组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论 首发精神分裂症患者抗氧化酶活性改变，这可能与精神分裂症病理机制有关。非典型抗精神病药利培酮和奥氮平可改善首发精神分裂症患者的氧化应激状态。

首发精神分裂症 氧化应激 抗精神病药

近年有研究认为氧化应激可能在精神分裂症（schizophrenia，SZ）发病中起重要作用［1-2］。但氧化应激各指标活性究竟升高、降低亦或是保持不变，各研究报道并不一致［3］。本研究选择首次发病SZ患者为研究对象观察其氧化应激状态，排除药物及病程影响，并在患者使用新型抗精神病药6周后再次观察，探讨氧化应激与SZ发病及抗精神病药治疗的相关性。

1　对象与方法

1.1研究对象 患者组来自河南省精神病医院2014年7月至2015年7月住院患者。入组标准：①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神分裂症诊断标准；②首次发病未经治疗，病程≤2年；③16～45岁；④阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评分≥60；⑤同意参加本研究。排除标准：①有明确诊断的躯体疾病；②有酒依赖及其它物质滥用史。共纳入47例患者，男27例，女20例，年龄16～45岁，平均（26.43±7.49）岁。

对照组招募自河南省精神病医院周边社区的健康居民及来院体检者。入组标准：①16～45岁；②无精神疾病及家族史；③同意参加本研究。排除标准：①有明确诊断的躯体疾病；②有酒依赖及其它物质滥用史。共纳入43名对照，男24名，女19名，年龄16～45岁，平均（27.65±5.73）岁。

患者组与对照组性别构成（χ2=0.024，P= 0.876）、年龄（t=-0.866，P=0.389）差异无统计学意义。本研究方案获得新乡医学院第二附属医院伦理委员会批准，研究对象及其法定监护人均签署书面知情同意书。

1.2方法

1.2.1社会人口学资料与临床资料收集 入组时记录研究对象社会人口学资料、精神病史、家族史及药物使用情况，并检测外周血氧化应激指标。

1.2.2患者治疗 选择采用利培酮单一药物治疗的18例患者（利培酮组）以及采用奥氮平单一药物治疗的25例患者（奥氮平组），于治疗6周后再次检测外周血氧化应激指标。其中利培酮起始剂量2 mg/d，1周内增加至6 mg/d；奥氮平起始剂量为5 mg/d，1周内增加至20 mg/d。患者在封闭病区住院治疗，饮食由医院营养科统一配送。

1.2.3外周血氧化应激指标测定 研究对象经10～12 h禁食后于晨起7：00且情绪相对稳定的状态下抽取空腹肘静脉血5 mL，EDTA抗凝，离心（3000 g）20 min，分离血清，并于-70℃冰箱保存待统一检测。测定外周血血清超氧化物歧化酶（total superoxide dismutase，T-SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、过氧化氢酶（catalase，CAT）及总抗氧化能力（total antioxidant capacity of the body，T-AOC）活性，分别使用T-SOD测试盒（A001-1）、GSH-Px测试盒（A005）、CAT测试盒（A007-1）和T-AOC测试盒（A015）（均由南京建成生物工程研究所提供），借助分光光度仪（TU1900，北京普析通用仪器有限公司）检测，按照说明书提供的公式换算成活性单位。

1.2.4症状评估 患者抗精神病药治疗前后，用PANSS量表评定其症状，分别对P、N、G维度评分。所有评估由1名研究者完成。

1.3统计学方法 采用SPSS 22.0进行统计分析。T-SOD、CAT、T-AOC水平不符合正态分布，对其进行对数转换。患者治疗前各氧化应激指标与对照组比较采用独立样本t检验，各组患者治疗前后各氧化应激指标和PANSS评分组内比较用配对样本t检验，治疗后氧化应激指标变化值的组间比较采用独立样本t检验，各氧化应激指标与PANSS评分相关关系采用Pearson相关分析。检验水准α为0.05，双侧检验。

2　结果

2.1患者组治疗前与对照组T-SOD、GSH-Px、CAT、T-AOC活性 与对照组相比，患者组T-SOD（t=-2.380，P=0.019）、GSH-Px（t=-7.489，P＜0.001）降低，CAT升高（t=2.427，P=0.018），两组T-AOC差异无统计学意义（t=-0.297，P=0.767）。见表1。

2.2药物治疗前后患者T-SOD、GSH-Px、CAT、T-AOC活性变化 与治疗前相比，使用利培酮的患者治疗后PANSS评分降低（t=12.915，P＜0.001），T-SOD活性升高（t=-2.562，P=0.020），而GSH-Px、CAT、T-AOC变化无统计学意义（P＞0.05）。使用奥氮平的患者治疗后PANSS评分降低（t=19.896，P＜0.001），T-AOC活性升高（t=2.255，P=0.034），T-SOD、GSH-Px、CAT差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1　患者组治疗前和对照组T-SOD、GSH-Px、CAT、T-AOC活性（±s）

表1　患者组治疗前和对照组T-SOD、GSH-Px、CAT、T-AOC活性（±s）

1）与对照组比较，经独立样本t检验，P＜0.05；2）与对照组比较，经独立样本t检验，P＜0.01

组别患者组对照组n 43 47 T-SOD（U/mL）17.10±7.591）21.42±9.23 GSH-Px（U/mL）60.89±15.962）90.21±21.03 CAT（U/mL）9.27±5.631）6.92±3.28 T-AOC（U/mL）12.83±5.32 14.02±20.40

表2　药物治疗前后患者各项指标变化（x±s）

利培酮和奥氮平两组各指标治疗前后差值比较，T-SOD（t=1.373，P=0.177）、GSH-Px（t=-0.179，P=0.859）、CAT（t=0.890，P=0.378）、T-AOC（t= 0.787，P=0.436）的差值组间无统计学差异。见表2。

2.3PANSS评分与T-SOD、GSH-Px、CAT、T-AOC活性相关关系 患者组PANSS总分及P、N、G各项评分与其治疗前T-SOD、GSH-Px、CAT、T-AOC活性的相关关系均无统计学意义（P＞0.05）。治疗前后患者组PANSS评分减分值与各氧化应激指标变化值的相关关系亦无统计学意义（P＞0.05），其中 T-SOD（r=-0.124，P=0.428）、GSH-Px（r=0.037，P=0.816）、CAT（r=0.011，P= 0.944）、T-AOC（r=0.214，P=0.168）。

3　讨论

本研究以首发精神分裂症患者为研究对象，检测其外周血氧化应激状态改变及抗精神病药对氧化应激指标影响，发现患者在治疗前T-SOD、GSH-Px活性降低，CAT活性升高，经利培酮治疗的患者T-SOD活性升高，经奥氮平治疗的患者T-AOC活性升高，提示首发精神分裂症患者存在抗氧化酶活性改变，而非典型抗精神病药利培酮和奥氮平在一定程度上可改善机体氧化应激状态。

作为体内抗氧化系统的主要抗氧化酶，T-SOD负责转化O2-为H2O2，然后GSH-Px和CAT将H2O2转化为H2O和O2［4］。ZHANG等［5］发现SZ患者SOD和GSH-Px显著降低，BEN OTHMEN等［1］、DADHEECH等［6］和LI等［7］的研究有类似发现，本研究的结果与其相一致。在SZ发病早期，患者体内产生大量H2O2及其它过氧化物，当超出一定浓度或机体的抗氧化能力不足，自由基引起脂质过氧化而对细胞和组织产生损伤，影响神经系统神经元可塑性、神经信号传导以及依赖于膜蛋白氧化的神经递质摄入等过程，从而导致自由基参与疾病发生［8-10］。为防止自由基引起损伤，机体消耗比平时更多的T-SOD和GSH-Px，此过程可能导致T-SOD和GSH-Px活性降低。另外也有研究认为，在氧化应激及自由基增多的影响下，GSH-Px动力学参数会发生变化，其活性中心硒半胱氨酸与谷胱甘肽不能有效结合，从而导致其活性降低［3］，这可能也是GSH-Px活性下降的一个原因。

同时本研究发现患者CAT活性升高，印证了HERKEN等［11］关于SZ患者CAT活性升高的结论。分析可能因为CAT处于抗氧化酶防御系统最后一道屏障，大部分自由基已通过T-SOD和GSH-Px代谢，另外也可能由于机体存在代偿机制，当T-SOD和GSH-Px降低，CAT出现代偿性升高，三种酶联合互补以消除增多的自由基，保护细胞处于稳定状态［12-13］。T-AOC反映机体全面的抗氧化能力，有的文献用总抗氧化状态（total antioxidant status，TAS）表示。SERTAN等［14］认为SZ患者抗氧化状态和正常对照没有差异，本研究得出相同结论。机体的抗氧化系统不仅包括酶类，还有非酶类抗氧化系统［4］，如麦角硫因、维生素C等，约占机体总抗氧化能力的85%，这些非酶类小分子与活性氧发生反应，能阻断自由基电子传递链而发挥抗氧化作用［12］。在SZ早期，虽然患者机体出现T-SOD和GSH-Px两种酶类活性降低，但由于CAT活性增高，可能发挥一定的代偿作用，且由于本身酶类抗氧化作用占机体T-AOC的比例小，加上非酶类抗氧化系统的补充作用，使机体总抗氧化能力基本保持与正常状态无差别；抑或因患者尚处于疾病早期，机体本身存在代偿机制，基本能维持T-AOC保持在正常水平。

以往的研究显示抗精神病药对SZ患者氧化应激指标变化的影响结果不一致。REDDY等［15］认为抗氧化系统异常发生在疾病早期，体内抗氧化酶活性变化与抗精神病药治疗没有关系。然而也有学者认为非典型抗精神病药能降低机体氧化应激水平，同时提高机体抗氧化能力［16］。XUAN等［17］认为未服药SZ患者在接受抗精神病药治疗后，其异常的抗氧化系统能恢复正常。本研究结论与XUAN等［17］相似，单一应用利培酮的患者治疗后T-SOD水平升高，单一应用奥氮平的患者治疗后T-AOC水平升高，两组PANSS评分均降低，这说明无论是利培酮还是奥氮平都能在一定程度上改善机体氧化应激状态。指标活性升高也可能与疾病本身自我代偿机制有关，随着疾病的发展，机体自身逐渐表现出代偿能力［18］。

关于氧化应激与精神症状关系，REYAZUDDIN［4］等的研究没有发现氧化应激相关指标与PANSS量表阳性症状评分、阴性症状评分及一般症状之间有明显相关。本研究分析结果与此相一致。而LI等［19］研究发现首发SZ患者TAS水平降低，且与PANSS阴性症状评分呈负相关，并推测TAS水平的变化对患者阴性症状有影响；MATSUZAWA等［20］用3.0 T氢质子磁共振波谱发现SZ患者后内侧额叶皮质GSH含量降低，且与SZ临床阴性症状相关；另外，WU等［21］的研究发现SOD活性与SZ患者阳性症状呈显著负相关。本研究中未发现症状与各抗氧化指标相关关系具有统计学意义，考虑因为各研究所纳入患者类型、服药情况、患者的年龄和生活方式、饮食习惯、研究分析方法等的不同都有可能对结果产生影响。SZ患者临床症状与氧化应激标记物的关系需更为系统的研究加以明确。

本研究发现首发SZ患者抗氧化酶活性发生变化，支持氧化应激参与SZ发病过程。抗精神病药有可能通过改善氧化应激而发挥治疗作用。本研究以首发SZ患者为研究对象，排除药物及病程的影响，并且观察单一应用抗精神病药患者治疗后氧化应激状态变化。但氧化应激可能受多种外源性因素影响，在以后的研究中应尽量纯化样本及减少外源性影响因素。并且本研究尚存在样本量小、疾病未分型、药物随访时间相对较短等不足，可能会使结果出现偏差，这是下一步研究中需要完善的部分。

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（责任编辑：肖雅妮）

Alteration of oxidative stress in peripheral blood of first-episode schizophrenia.

CHAO Yangyang，SHENG Weiyong，ZHAO Jin，SHI Yuzhong.Henan Psychiatric Hospital，Xinxiang 453000，China.Tel：0373-3373995.

Objective To explore the status of oxidative stress（OS）in the first-episode schizophrenia patients（FEP）and to examine the effects of antipsychotic drugs on oxidative stress of FEP.Methods The plasma total superoxide dismutase（T-SOD），glutathione peroxidase（GSH-Px），catalase（CAT）and total antioxidant capacity（T-AOC）were measured in forty-seven FEP（case group）and forty-three healthy volunteers（control group）before and after treatment. Eighteen cases completed 6-week treatment with risperidone（risperidone group）and twenty-five cases completed 6-week treatment with olanzapine（olanzapine group）.Results The activity of T-SOD and GSH-Px were lower（P＜0.05）and CAT was higher（P＜0.05）while there was no significant difference in T-AOC（P＞0.05）in FEP compared to the control group.Risperidone and olanzapine significantly improved T-SOD and T-AOC，respectively（P＜0.05）.There was no significant difference between the two groups in the changes of oxidative stress indicators after treatment（P＞0.05）.Conclusion FEP has alterations of antioxidant enzymes，which may be related to the pathogenesis of schizophrenia.Antipsychotics risperidone and olanzapine may improve the oxidative stress in FEP.

Schizophrenia Oxidative stress Antipsychotic drug

R749.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.08.001

☆新乡医学院2014年研究生科研创新支持计划资助项目（编号：YJSCX20435Y）

*新乡医学院（新乡 453000）

△郑州大学第一附属医院

※河南省精神病医院（新乡医学院第二附属医院）

（E-mail：13183105551@163.com）

（2016-04-11）