CLN6型神经元蜡样质脂褐素沉积病1例报告并文献复习

2016-11-14苏飞飞吕玉丹段晨晨于雪凡

中风与神经疾病杂志 2016年4期

苏飞飞，吕玉丹，苗　晶，段晨晨，于雪凡

苏飞飞，吕玉丹，苗晶，段晨晨，于雪凡

神经元蜡样质脂褐素沉积病(neuronal ceroid lipofuscinoses，NCL)是一种儿童常见的进行性遗传性中枢神经系统变性病，以自发荧光物质聚集在神经元细胞和其它类型细胞内为特点[1]，多呈常染色体隐性遗传(除CLN4型)，临床特点为癫痫发作、智能减退、进行性运动功能下降、视力下降及早亡。目前认为NCL至少由10种基因发生突变引起[2]，分别为CLN1(PPT1)、CLN2(PPT2)、CLN3、CLN4、CLN5、CLN6、CLN7、CLN8、CLN9、CLN10。现报道1例我院收治的基因诊断为CLN6型NCL患者，并结合其临床诊断经过，提高临床中对此类疾病的认识。

1　临床资料

患者女，20岁，因“发作性抽搐10 y，加重4 d”于2015年7月入院。患者于10 y前开始“抽搐”，表现为意识丧失，四肢僵硬抖动，口唇青紫，持续约10 min，劳累及情绪激动后易出现发作，口服抗癫痫药物，每年发作两次；8 y前患者发作频率较前增加，每年发作8～9次；5 y前患者发作更加频繁，每月2～3次。入院前4 d出现频繁抽搐，发作前有先兆，表现为头疼、恐惧感、眼前出现彩色图案，随后出现意识丧失，双眼向右上凝视，四肢僵硬抖动，伴舌咬伤、尿失禁，持续约20～30 s，最长可达2 min，发作间期意识清楚，口服抗癫痫药物未见明显缓解。入院当日患者抽搐发作次数不能计，发作形式同前。入院后每日均有发作，每日数次至数十次不等，光线及声音刺激后均可诱发。患者近5 y开始出现记忆力及智力下降，行走困难，并进行性加重，伴性格改变，脾气暴躁。既往：足月顺产，否认高热惊厥史，否认头部外伤史，否认相关疾病家族史。入院查体：血压：108/76 mmHg，心率60次/分，卧床，身体消瘦，营养状态差。神清，言语缓慢，表达理解困难，颅神经查体未见异常；四肢肌力4级，肌张力增高，余神经系统查体大致正常。辅助检查：血、尿常规、肝功、血生化均正常，24 h脑电图(见图1)：发作间期双枕区见大量棘波发放；并中央区较多棘慢波。脑电图检查闪光刺激后可诱发一次全面强直-阵挛发作。考虑为进行性肌阵挛性癫痫。心电图正常。头部MRI(2011年)：脑内异常信号，不除外脱髓鞘性白质脑病。头部MRI(2015年)(见图2)所示：脑萎缩。脑白质疏松。签署知情同意书后采集患者及父母外周血进行基因检测分析(见图3)所示：在受检者CLN6基因发现c．307C>T，该变异导致第103号氨基酸由Arg变为Trp(p.Arg103Trp)，为错义突变。该变异导致蛋白质功能受到影响。受检者CLN6基因所发现的纯合变异分别来自受检者父母，父母均为该位点杂合子，符合常染色体隐性遗传方式。

该患者入院后给予抗癫痫药物，未见好转。6 m后电话随访，患者仍频繁抽搐，进食困难，言语不能，一般状态差。

2　讨　论

NCL常见首发症状[3]为癫痫、痴呆、视力减退、运动障碍(80%)，其他首发症状为精神行为异常，周围神经病，不随意运动和共济失调(20%)。各种类型的NCL受累组织除神经元外，还包括皮肤、骨骼肌及血液淋巴细胞[3]。发现典型的病理性脂褐素是诊断NCL的金标准[4]。CLN6型患者活检组织细胞内出现指纹体和曲线体为其病理特点。CLN6基因位于染色体15q21-23[5]，基因编码的蛋白有七个结构域[1]，并且位于内质网，该蛋白异常时，引起溶酶体功能异常，引起临床症状。NCL癫痫发作表现为进行性肌阵挛癫痫[6]，发作类型为光敏感性肌阵挛发作和强直性肌阵挛发作，局灶性癫痫发作较少，并且进行性恶化。特征脑电图[7]表现为慢背景，全导多棘波、棘慢波、或多棘慢波巨大SSEP，提示存在皮质神经元脱失。头部MRI可见大脑、脑干及小脑不同程度萎缩，部分患者可出现脑白质和丘脑的异常信号[8]，在T2加权像侧脑室旁白质外周白质可见高信号，大脑皮质变薄。

该病诊断主要通过临床表现、病理、脑电图、影像学及分子生物学确诊。该患者表现为进行性肌阵挛癫痫、进行性智力下降及运动障碍，其癫痫发作与光及声音刺激有明显的相关性，另外，患者头部MRI提示明显脑萎缩，结合以上线索，考虑 NCL可能性大,结果证实为CLN6型神经元蜡样质脂褐素沉积病。该患者并未见明显视力改变，国内已有相关文献报道晚期婴儿型未合并视力改变[9]，提示各种类型NCL有一定差异性。

目前对于该病仍无特殊有效治疗药物，治疗主要是对症缓解癫痫和肌阵挛，可选用丙戊酸钠、氯硝西泮、左乙拉西坦等药物，同时避免应用加重肌阵挛的药物如苯妥英钠、加巴喷丁、卡马西平[10]。该病治疗效果不佳，且预后不良，多于10 y内死亡。

由于NCL在临床上比较罕见，容易与其他的癫痫疾病相混淆，该病例报道旨在提示儿童起病的难治性癫痫，早期出现光敏感性肌阵挛癫痫发作及异常脑电图，影像学提示脑萎缩，考虑到NCL的可能，应进一步行病理及基因检测明确分型,另外，根据临床分型选择最可能的缺陷酶进行酶活性分析亦可协助 NCL 诊断[11]，以便尽早明确诊断及积极治疗，并建议相关疾病家族史者进行产前诊断。

[1]Noebels JL,Avoli M,Rogawski MA,et al.Progressive myoclonus epilepsy:Unverricht-lundborg disease and neuronal ceroid lipofuscinoses[J].Jasper’s Basic Mechanisms of the Epilepsies,2012,4:1-11.

[2]Siintola E,Lehesjoki AE,Mole SE.Molecular genetics of the NCLs-status and perspectives[J].Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease,2006,1762(10):857-864.

[3]李娜,朱玲,胡静,等.神经元蜡样质脂褐质沉积病研究进展[J].临床荟萃,2008,23(21):1593-1595.

[4]Goebel HH,Wisniewski KE.Current state of clinical and morphological features in human NCL[J].Brain Pathol,2004,14(1): 61-69.

[5]Wheeler RB,Sharp JD,Schultz RA,et al.The gene mutated in variant late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN6) and in nclf mutant mice encodes a novel predicted transmembrane protein[J].Am J Human Genet,2002,70(2):537-542.

[6]Chabrol B,Caillaud C,Minassian B.Neuronal ceroid lipofuscinoses[J].Handb Clin Neurol,2013,113:1701-1706.

[7]李秀华,陈葵.癫痫综合征的再认识以及癫痫综合征中的进行性肌阵挛癫痫[J].临床和实验医学杂志,2011,10(20):1636-1638.

[8]姚生,毕鸿雁,吕鹤,等.神经元腊样质脂褐素沉积病的临床和影像学特点[J].中华神经科杂志,2006,39(5):312-315.

[9]曾志涌,易咏红,廖卫平,等.1例晚期婴儿型神经元蜡样质脂褐素沉积病的临床、遗传和脑超微结构特点[J].中华神经医学杂志,2009,8(1):39-42.

[10]张小莉,张兰华,齐晓涟等.对1例进行性肌阵挛癫痫患者的药物监测[J].中国药物应用与监测,2010,7(2):124-126.

[11]马秀伟,杨尧,温秀芳,等.晚婴型神经元蜡样质脂褐质沉积症1例[J].发育医学电子杂志,2014,1:34-35.