刘宝，孙文洁，林奕，郝丽娟

（重庆市妇幼保健院生殖内分泌科400013）

·临床研究·

不同剂量来曲唑用于多囊卵巢综合征促排卵对内分泌的影响*

刘宝，孙文洁△，林奕，郝丽娟

（重庆市妇幼保健院生殖内分泌科400013）

目的比较3种不同剂量来曲唑用于多囊卵巢综合征（PCOS）患者促排卵时对内分泌激素水平的影响及促排卵效果。方法选取2014年6月至2015年6月在该院生殖内分泌门诊就诊拟行促排卵的84例PCOS患者为研究对象，按用药剂量不同分为三组。A组（23例）与B组（34例）患者在月经第3天分别给予来曲唑2.5、5.0 mg/d，共5 d，C组（27例）患者在月经第3天顿服来曲唑20 mg。观察比较三组患者月经第3天和人绒毛膜促性腺激素（HCG）注射日血清黄体生成素、雌二醇、睾酮水平变化及排卵率和周期妊娠率情况。结果月经第3天用药后，三组患者黄体生成素、雌二醇、睾酮水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；随着服用来曲唑总量的增加，三组患者在HCG注射日睾酮水平均有升高趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05），雌二醇、黄体生成素水平及排卵率和周期妊娠率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论3种不同剂量来曲唑用于PCOS患者促排卵并不会引起黄体生成素、雌二醇、睾酮水平的不同，促排卵效果相当，不会造成内分泌失调。

三唑类/投药和剂量；多囊卵巢综合征；排卵诱导；睾酮；来曲唑

自2000年Mitwally等［1］首次报道来曲唑运用于不孕患者促排卵治疗以来，广大学者对来曲唑的促排卵效果展开了广泛研究。目前来曲唑已被广泛运用于无排卵患者的促排卵治疗。但也有学者认为，来曲唑抑制雄激素向雌激素的转化，可能导致伴有高雄激素血症的多囊卵巢综合征（PCOS）患者雄激素水平更高，使机体内分泌环境更失调，反而加重病情［2］。目前来曲唑的最佳剂量仍不确定，临床上应用较多的是5 d疗法，即月经第3～7天每天口服2.5～7.5 mg，也有学者提出在月经第3天顿服20 mg的疗法［3］。本文探讨3种不同剂量来曲唑是否会引起睾酮（T）蓄积，造成PCOS患者内分泌失调。

1　资料与方法

1.1一般资料以2014年6月至2015年6月在本院生殖内分泌门诊就诊拟行促排卵治疗的PCOS患者为研究对象。纳入标准：（1）符合2003年鹿特丹诊断标准［4］，患者若基础激素水平异常，先给予达英-35（炔雌醇环丙孕酮片）、二甲双胍等治疗，待基础激素水平正常后再入组；（2）经子宫输卵管造影或腹腔镜诊治至少一侧输卵管通畅；（3）B超检查无子宫畸形、子宫肌瘤及卵巢肿瘤；（4）男方精液检查正常；（5）婚后性生活正常，未避孕，≥1年未育；（6）患者不合并有其他躯体或精神心理疾病。所有参加治疗患者均签署知情同意书。本研究共纳入符合标准的PCOS患者84例，患者年龄22～39岁，其中A组（29.1±3.7）岁，B组（28.5±3.2）岁，C组（29.2±4.3）岁；不孕年限1～13年，其中A组（4.2±3.3）年，B组（3.6±2.3）年，C组（4.1±3.0）年；体质量指数（BMI）17.2～26.2 kg/m2，其中A组（21.1±2.1）kg/m2，B组（21.6±2.7）kg/m2，C组（21.8±2.5）kg/m2。84例患者按用药剂量不同分为A组23例、B组34例、C组27例，三组患者在年龄、不孕年限、BMI等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1用药方法A组和B组患者在月经第3天分别口服来曲唑2.5、5.0 mg/d（芙瑞，江苏恒瑞医药股份公司，批号：13082456，规格：每片2.5 mg），共5 d，C组患者于月经第3天顿服来曲唑20 mg。三组患者于月经第10天开始每天阴道超声检测卵泡发育情况，当最大卵泡直径大于或等于18 mm时肌内注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）1万U诱发排卵，HCG注射后的1～2 d为排卵日，嘱患者于HCG注射24～48 h后同房。14 d后测血HCG，阳性则为生化妊娠，28～30 d后行阴道B超监测，宫内见胎心搏动为临床妊娠。

1.2.2观察指标监测三组患者促排卵治疗期间血清黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、T等指标的变化，以及排卵率和周期妊娠率情况。

1.3统计学处理应用SPSS16.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间均数比较采用方差分析；计数资料以率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

在月经第3天，三组患者内分泌激素值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。A、B、C三组患者服用来曲唑的总量分别为12.5、25.0、20.0 mg，随着服用来曲唑总量的增加，在HCG注射日T均数值虽较月经第3天均有升高趋势，但三组在HCG注射日的T均数值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与同组月经第3天比较，B组和C组HCG注射日T水平均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；A组服用来曲唑的总量最少，在HCG注射日T水平虽也升高，但与同组月经第3天比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。三组LH、E2、排卵率和周期妊娠率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　三组患者促排卵治疗期间临床监测指标变化比较（±s）

表1　三组患者促排卵治疗期间临床监测指标变化比较（±s）

注：-表示无此项；与同组月经第3天同指标比较，t=-0.599，aP＞0.05；t=-5.338、-5.833，bP＜0.01。

组别A组B组C组F/χ2P n LH（U/L）月经第3天E2（pmol/L）T（nmol/L）LH（U/L）排卵日E2（pmol/L）T（nmol/L）565.47±70.24 545.63±52.53 557.69±79.01 0.041 0.881 23 34 27 --4.23±2.76 4.52±2.35 3.58±2.04 1.349 0.264 125.36±79.37 138.91±105.30 115.21±40.91 0.967 0.376 2.04±0.63 1.98±0.89 1.67±0.74 1.696 0.325 16.17±8.58 14.16±7.23 12.50±7.01 0.357 0.692 2.35±1.17a3.01±1.53b2.37±1.01b2.550 0.085排卵情况［n（%）］17（73.9）28（82.4）21（77.8）0.862 0.649周期妊娠［n（%）］2（8.7）8（23.5）5（18.5）2.778 0.249

3　讨论

排卵障碍、高雄激素血症是PCOS患者的主要特征，高水平的雄激素可以引起卵泡闭锁，导致无排卵、不孕等［5］。因此，降低雄激素水平、促排卵是治疗PCOS不孕患者的重要步骤。来曲唑作为第三代芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶合成，减少雄激素向雌激素的转化，使卵泡内雄激素暂时积聚，解除雌激素对下丘脑/垂体的负反馈抑制［6-7］，使卵泡刺激素（FSH）分泌增加，从而促进卵泡的发育。Vendola等［8］在动物实验中发现，卵泡发育早期暂时的T增加可以增加卵泡募集。而蓄积的T又可通过刺激胰岛素样生长因子及多种内分泌、旁分泌因子的表达，共同协同促进卵泡的发育和排卵［9-11］。也有研究者认为，因来曲唑抑制雄激素向雌激素的转化，可能导致患者雄激素水平进一步升高，使机体内分泌环境更失调，反而加重病情［2］。Cortinez等［12］研究发现，来曲唑组雄烯二酮和T水平显著高于克罗米芬组。李红真等［13］的研究也发现，在月经周期第8天来曲唑组雄烯二酮水平显著高于克罗米芬组，雌激素水平低于克罗米芬组，但两组在妊娠率方面无显著性差异。胡颜霞等［14］研究者在许多大鼠PCOS实验中，常常也是用来曲唑来造成高雄激素环境构建PCOS模型。

本研究观察比较了3种常用剂量的来曲唑是否会引起雄激素的蓄积，造成内环境的失调，结果显示，三组患者在HCG注射日血清T水平随着服用来曲唑总量的增加有升高趋势，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；而B组与C组比较，HCG注射日较月经第3天T水平均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），A组服用来曲唑剂量最少，在HCG注射日T水平虽然也有升高，但与同组月经第3天比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。三组在HCG注射日的E2、LH水平，排卵率和周期妊娠率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

在本研究中，来曲唑剂量远低于造模时使用的剂量，三组患者虽然在HCG注射日血清T水平均高于月经第3天，但三组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），且三组在E2、LH水平，排卵率、妊娠率方面比较，差异也无统计学意义。表明目前临床上常用的来曲唑促排卵剂量并不会引起T的过度蓄积，造成机体内环境失调。而且从成本效益及胚胎安全性考虑，建议临床上使用来曲唑对PCOS患者促排卵治疗时应尽量选择小剂量（2.5 mg/d×5d）。但本研究入组患者在给予来曲唑促排卵前均已将基础激素水平调整至正常范围，故对于使用来曲唑促排卵时T水平高的PCOS患者是否会加重内分泌激素水平失调尚需要进一步研究。另外，本研究中雌激素仅检测了E2，雄激素仅检测了T，对于来曲唑是否会引起其他雌雄激素水平的改变，还有待在今后的工作中进一步研究。

［1］Mitwally MF，Casper RF.Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate［J］. FertilSteril，2001，75（2）：305-309.

［2］Healey S，Tan SL，Biljan MM，et a1．Letrozole and gonadotropins：what is the ideal patient protocol？［J］．FertilSteril，2003，80（6）：1339.

［3］MittallyMF，CasperRF.Single-doseadministrationofanaromataseinhibitor for ovarian stimulation［J］.FertilSteril，2005，83（1）：229-231.

［4］Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome［J］.FertilSteril，2004，81（1）：19-25.

［5］崔琳琳，陈子江.多囊卵巢综合征的临床分型及意义［J］.中华妇产科杂志，2010，45（8）：623-625.

［6］Winer EP，Hudis C，Burstein HJ，et al.American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer：status report 2004［J］.J Clin Oncol，2005，23（3）：619-629.

［7］Lamb HM，Adkins JC.Letrozole.A review of its use in postmenopausal women with advanced breast cancer［J］.Drugs，1998，56（6）：1125-1140.

［8］Vendola KA，Zhou J，Adesanya OO，et al.Androgens stimulate early stages of follicular growth in the primate ovary［J］.J Clin Invest，1998，101（12）：2622-2629.

［9］Mazerbourg S，Bondy CA，Zhou J，et al.The insulin-like growth factor system：a key determinant role in the growth and selection of ovarian follicles？Acomparativespeciesstudy［J］.ReprodDomestAnim，2003，38（4）：247-258.

［10］Stocco C.Aromatase expression in the ovary：hormonal and molecular regulation［J］．Steroids，2008，73（5）：473-487．

［11］Hickey TE，Marrocco DI，Gilchrist RB，et al．Interactions between androgen and growth factors in granulosa cell subtypes of porcine antral follicles［J］．Biol Reprod，2004，7l（1）：45-52．

［12］Cortínez A，De Carvalho I，Vantman D，et al.Hormonal profile and endometrial morphology in letrozole-controlled ovarian hyperstimulation in ovulatory infertile patients［J］.Fertil Steril，2005，83（1）：110-115.

［13］李红真，乔杰.来曲唑与克罗米芬对多囊卵巢综合征妇女促排卵及生殖激素变化的影响［J］.中国临床药理学杂志，2012，28（7）：502-504.

［14］胡颜霞，张展，贾莉婷.雄激素受体和转化生长因子-β1在大鼠多囊卵巢综合征中的作用［J］.中国实用医刊，2012，39（21）：31-33.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.20.027

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1009-5519（2016）20-3176-03

重庆市卫生局医学科研基金资助项目（2010-2-323）。△

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（2016-04-15

2016-05-28）