于卫国，刘 征，张冬凤，张 蕾，高翊森

（北京军区北戴河疗养院，河北秦皇岛066100）

血清胱抑素C水平与甲状腺功能关系的M eta分析

于卫国，刘 征，张冬凤，张 蕾，高翊森

（北京军区北戴河疗养院，河北秦皇岛066100）

目的 系统评价血清胱抑素C（CysC）水平与甲状腺功能的关系，旨在为甲状腺疾病的预防和治疗提供循证医学证据。方法 计算机检索SinoMed、Embase、PubMed、知网和万方等数据库关于CysC水平与甲状腺功能相关性的研究，检索时间为自建库至2016年。由两名独立的研究人员根据纳入和排除标准筛选文献、提取研究数据。采用软件Stata12.0进行Meta分析。绘制森林图和漏斗图，行Begg′s检验，进一步判定发表偏倚的可能性。结果 共纳入研究8个，患者520例。与对照组比较，①甲状腺功能亢进组的CysC水平明显增高，差异有统计学意义［WMD=0.32，95%CI（0.27，0.36）；Z=13.84，P＜0.001］；②甲状腺功能减低组的CysC水平明显减低，差异有统计学意义［WMD=-0.12，95%CI（-0.16，-0.09）；Z=7.77，P＜0.001］。纳入研究的漏斗图对称分布，Begg′s检验，P值分别为0.13和0.26，提示研究间存在发表偏倚的可能性较小。结论 CysC水平与甲状腺功能关系密切相关。

血清胱抑素C； 甲状腺功能； Meta分析

血清胱抑素C（CysC）是一种低分子量、碱性分泌性非糖化蛋白质，是反映肾脏功能理想的同源性标志物［1］。研究发现，甲状腺功能异常可能影响CysC水平［2］，但报道少，样本量小，没有循证医学证据。本研究采用系统评价的方法，对CysC水平与甲状腺功能的关系进行Meta分析，旨在为预防和治疗甲状腺疾病提供依据。

资料与方法

1 资料搜集

1.1 文献纳入 纳入公开发表的关于CysC与甲状腺功能关系的前瞻性或回顾性研究。提取样本量、均数（Mean）和标准差（SD）等数据。排除综述、动物实验、重复发表及无法获取数据的文献。

1.2 研究对象纳入 经确诊的甲状腺功能亢进症（甲亢）和甲状腺功能减退症（甲减）的患者。甲亢的诊断：①高代谢症状和体征；②甲状腺肿大；③血清TT4、FT4增高，TSH减低；具备以上三项诊断即可成立。甲减的诊断：①代谢率减低和交感神经兴奋性下降；② FT4减低、TSH增高；③ TT4、FT4减低，TSH减低或正常。排除患有肿瘤、糖尿病、高血压、肾脏功能不全、冠心病和心功能衰竭等病变者。对照组为同期体检的健康者。

1.3 血清胱抑素C的检测方法 受试者早晨空腹静脉采集标本5mL，离心取血清，2h内采用免疫比浊或酶联免疫法进行CysC浓度。

2 检索策略

以中文“血清胱抑素C、甲状腺功能”和英文“CysC、thyroid function”为关键词，计算机检索SinoMed、Embase、PubMed、知网和万方等数据库，收集建库以来至2016年期间公开发表的关于国内外人群血清胱抑素C与甲状腺功能关系的研究。

以Embase为例，检索策略为：#1 CysC；#2 thyroid function；#1 and#2

3 数据提取与质量评价

由2名独立的研究人员提取各研究的第一作者名称、发表年限、区域、样本量及血清胱抑素C水平等，如意见不一致，经第三方协商解决。文献质量评价采用队列研究偏倚风险评价工具纽卡斯尔-渥太华量表［3］进行风险分析，内容共3项，8个条目，满分为9分，评分标准如下：①研究人群的选择性：a.暴露组的代表性如何（1分）；b.非暴露组的选择方法（1分）；c.暴露因素的确定方法（1分）；d.确定研究起始时间要观察的结局指标（1分）。②组间可比性：设计和统计分析时考虑暴露组和未暴露组的可比性（2分）。③结果评价：a.研究对结果的评价是否充分（1分）；b.结果发生后随访是否足够长（1分）；c.暴露组和非暴露组的随访是否充分（1分）。

4 统计学方法

采用Stata12.0软件进行Meta分析。效应量采用WMD及其95%CI为统计量。纳入研究存在异质性（P≤0.1，I2＞50%），绘制敏感性分析图，采用随机模型汇总效应量。研究间不存在异质性（P＞0.1，I2＜50%）的，采用固定模型。绘制漏斗图，行Begg′s检验，判定发表偏倚的可能性。P≤0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 纳入文献的基本情况

经检索获取相应文献105篇、初筛后得文献21篇，全文浏览后最终纳入文献8篇［4-11］（图1），中文文献7篇，英文文献1篇，患者520例，纳入文献基本情况见表1。文献质量评价结果：7分2篇，6分5篇，5分1篇。

表1 纳入研究的基本情况

2 M eta分析结果

以甲亢为研究对象，纳入7个研究［4-7，9-11］，研究间存在异质性（I2=68.5%，P=0.004），对纳入研究进行敏感性分析（图2），提示结果可靠，遂采用随机模型进行Meta分析，实验组与对照组比较CysC水平差异有统计学意义［WMD=0.32，95%CI（0.27，0.36）；Z=13.84，P＜0.001］，甲亢组显著高于正常对照组（图3A）。以甲减为研究对象，纳入5个研究［4-8］，研究间不存在异质性（I2=0.0%，P= 0.59），采用固定模型Meta分析，结果显示，实验组与对照组比较CysC水平差异有统计学意义［WMD =-0.12，95%CI（-0.16，-0.09）；Z=7.77，P＜0.00］，甲减组显著低于正常对照组（图3B）。

3 发表性偏倚分析

绘制漏斗图（4A、4B）呈对称分布，Begg′s检验，甲亢组和甲减组P值分别为0.13和0.26，提示研究间存在发表偏倚的可能性小。

讨 论

CysC是一种小分子量的胱氨酸蛋白酶抑制剂［12］，能在几乎所有的有核细胞中表达，无组织学特异性［13］，不受性别、肌肉量和炎症反应等因素的影响。CysC是一种较为理想的GFR的内源性标志物［14］。调节半胱氨酸蛋白酶活性是其重要的生理功能之一，也是目前发现的对组织蛋白酶B抑制作用最强的抑制物。甲亢时血液中甲状腺激素含量增多可促进糖、蛋白质和脂肪的氧化，使基础代谢率升高，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进；甲减是由各种原因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起的全身性低代谢综合征，其病理特征是黏多糖在组织和皮肤堆积。有研究显示，甲状腺激素水平的变化可引起CysC水平的改变［15-16］。

本研究结果显示，与正常对照组比较，甲亢组CysC的水平显著增高，差异有统计学意义［WMD= 0.32，95%CI（0.27，0.36）；Z=13.84，P＜0.001］；甲减组CysC的水平显著减低，差异有统计学意义［WMD=-0.12，95%CI（-0.16，-0.09）；Z=7.77，P＜0.001］，表明CysC的水平与甲状腺功能密切相关，与Manetti等［17］报道的一致。这可能是甲状腺激素的增加或减低促使机体内半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白的含量以及内源性神经保护因子的改变，作为拮抗这一变化的CysC水平也会随之增加或降低。本研究表明，甲状腺功能异常影响血清CysC水平的变化，在排除肾脏疾病的前提下，血清CysC水平的升高和降低可反映机体代谢水平的升高和降低。因此，临床应用血清CysC作为肾小球滤过率的内源性标志物时必须考虑甲状腺功能异常的影响。

在评价CysC水平与甲状腺功能关系的过程中，以甲亢为研究对象，研究间存在异质性，这可能与观察对象的病情严重程度、人群区域等有关，对纳入研究进行敏感性分析，提示结果可靠；以甲减为研究对象，研究间不存在异质性，但纳入研究的数量较少，有夸大结果的可能。本研究纳入文献质量不高（7分2篇，6分5篇，5分1篇），可能影响Meta分析结果的稳定性。“漏斗图”呈对称分布，Begg′s检验，P值分别为0.13和0.26，表明纳入研究存在发表偏倚的可能性小。但本研究未能对甲状腺功能异常引起CysC的水平变化的机制原理进行探讨，未来还需要扩大样本量进行免疫组化、生理和病理实验进一步证实。

［1］严山，张学锋，田晓沂，等.血清胱抑素C与介入治疗非ST段太高型急性冠状动脉综合征预后的相关性.中华医学杂志，2014，94（1）：10-13.

［2］Weinert LS，Camargo EG，Soares A A，etal.Glomerular filtration rate estimation：performance of serum cystatin C-based prediction equations.Clin Chem Lab Med，2011，49（11）：1761-1771.

［3］曾宪涛，刘慧，陈曦，等.Meta分析系列之四：观察性研究的质量评价工具.中国循证心血管医学杂志，2012，4（4）：297-299.

［4］曾玉琴，朱建勇，胡伟林，等.甲状腺功能对血清胱抑素C水平的影响.中华实用诊断与治疗杂志，2012，26（2）：147-148.

［5］彭建明，陈艳玲，宫燕飞，等.甲状腺功能失调对血清胱抑素C及肌酐水平的影响.国际检验医学杂志，2013，34（1）：42-43.

［6］冯秋霞.血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平与甲状腺功能相关性研究.青岛：青岛大学，2008：7-9.

［7］张峰峰.血清胱抑素C在L-T4治疗甲状腺功能减退中的应用价值.基层医学论坛，2014，18（增刊）：89-90.

［8］徐燕青.血清胱抑素C、肌酐及β2-微球蛋白联合检测在甲状腺钢失调中的应用.医学理论与实践，2015，28（7）：953-954.［9］Suzuki Y，Matsushita K，Seimiya M，et al.Paradoxical effects of thyroid function on glomerular filtration rate estimated from serum creatinine orstandardized cystatin Cinpatients withJapanese Graves′disease.Clin Chim Acta，2015，451（PtB）：316-322.

［10］王宏伟，管仁莲.分析胱抑素C在甲亢治疗中的价值.中国实用医刊，2015，42（6）：24-25.

［11］吴捷，徐颖，徐晓辉.胱抑素C在131I治疗甲亢中的应用价值.标记免疫分析与临床，2014，21（1）：31-32.

［12］刘春红，苏利沙，赵占正，等.血清胱抑素C评估慢性肾脏病患者肾小球滤过率的应用研究.中华检验医学杂志，2014，37（3）：184-188.

［13］孙敏，刘俊，陈奇奥，等.血清胱抑素C在甲状腺功能亢进症中的临床价值.中外健康文摘，2010，7（12）：129-130.

［14］Zhang M，Cao X，CaiG.etal.Clinical evaluation of serum cystatin C and creatinine in patients with chronic kidney disease：a metaanalysis.J Int Med Res，2013，41（4）：944-955.

［15］Ye Y，Gai X，Xie H，et al.Impact of thyroid function on serum cystatin C and estimated glomerular filtration rate：a cross-sectional study.Endocr Pract，2013，19（3）：397-403.

［16］Wiesli P，Schweqler B，Spinas G A，et al.Serum cystatin C is sensitive to small changes in thyoid function.Clin Chim Acta，2003，338（1-2）：87-90.

［17］Manetti L，Pardini E，Genovesi M，et al.Thyroid function differently affects serum cystatin C and creatinine concentrations.J Endocrinol Invest，2005，28（4）：346-349.

（张增武编辑）

M eta-analysis of Relationship Between Serum Cystatin C Levels and Thyroid Function

YU Wei-guo，LIU Zheng，ZHANG Dong-feng，ZHANG Lei，GAO Yi-sen
（Beidaihe Sanatorium of Chinese PLA Beijing M ilitary Area Command，Qinhuangdao 066100，China）

Objective To evaluate the relationship of serum cystatin C（Cys C）levels and thyroid function，in order to provide evidence of evidence-based medicine for the prevention and treatment of thyroid disease. M ethods We searched EMBASE，PubMed，CNKIand Wanfang database by computer，correlation studies on CysC level and thyroid function，retrieval time was from the established library to 2016.Two independent researchers screened the literature based on inclusion and exclusion criteria，extraction of data.Stata12.0 was used for Meta analysis.Forest map and funnel plot were drawn.Begg′s test was conducted to further determine the possibility of publication bias.Results Included in the study of 8 patients，520 cases.Compared w ith the control group，Cys C level of hyperthyroidism group was significantly higher，the difference was significant statistically significant［WMD=0.32，95%CI（0.27，0.36）；Z=13.84，P＜0.001］；Cys C level of hypothyroidism group were significantly lower，the difference was significant statistically significant［WMD=-0.12，95%CI（-0.16，-0.09）；Z=7.77，P＜0.001］.The included studies of symmetrical funnel plot，Begg′s test，P values were 0.13 and 0.26，less possibility of publication bias among research tips.Conclusion The relationship between CysC levels and thyroid function are closely related. Key words：Serum cystatin C； Thyroid function； Meta-analysis

10.11748/bjm y.issn.1006-1703.2016.05.029

2016-03-08；

2016-04-28

张冬凤。E-mail：zdfbdhhospital@sin.com