孙耕耘



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急性呼吸窘迫综合征柏林诊断标准：来自开胸肺活检的启示

Berlin diagnostic standard of acute respiratory distresssyndrome: open lung biopsy revelation

孙耕耘

孙耕耘，教授、一级主任医师、博士生导师，安徽医科大学第一附院呼吸内科主任。安徽省学术和技术带头人、首届江淮名医、中国医师协会呼吸医师分会第一届和第二届常委，目前任安徽省医师协会呼吸医师分会主任委员、安徽省呼吸病分会副主任委员、国家自然科学基金二审专家。任《中华肺部疾病杂志(电子版)》副总编和《临床肺科杂志》副主编；《国际呼吸杂志》等5本医学杂志编委。

长期开展急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的发病机制及恶性胸腔积液的临床研究，参加并指导全省严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)及人高致病性禽流感的防治工作，获得安徽省五四青年奖章和五一劳动奖章。先后主持5项国家自然科学基金项目、1项省优秀青年科研基金。获省科技进步三等奖3项。发表论文100余篇，其中SCI论文18篇。编写著作10余部，其中副主编4部。2003年创建安徽医科大学急诊医学硕士点，2005年参与创建安徽医科大学内科学博士点，2012年参与创建并获得卫生部临床医学重点专科。培养博士和硕士研究生50余名，已经毕业35名，其中6人担任科主任。荣获安徽医科大学优秀研究生导师。

急性呼吸窘迫综合征；肺活检；诊断标准

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是由多种病因引起的临床危重症，以急性、进行性呼吸困难，顽固性低氧血症及胸部X线显示双肺弥漫性浸润为特征的一种病变[1-3]。病理基础为弥漫性肺泡损伤 (diffuse alveolar damage, DAD)，以肺泡上皮细胞损伤和肺微血管通透性增高为特征，出现肺泡渗出液中富含蛋白质的肺水肿、透明膜形成及炎症细胞浸润。

由于引起ARDS的原发病多达100余种，曾出现30多个ARDS的同义词如休克肺、湿肺、肺透明膜病、出血性肺不张、毛细血管渗漏综合征等[4]。Ashbaugh等[5]于1967首次提出ARDS的概念，当时为了与新生儿呼吸窘迫综合征区别，取名为成人呼吸窘迫综合征。由于儿童也可出现类似病例，使用“成人”一词欠妥当，1994年美国胸科学会和欧洲重症学会组织的美-欧共识会议(American-European Gonsensus Gonference, AECC)重新修订了ARDS诊断标准[2]，采用急性呼吸窘迫综合征取代成人呼吸窘迫综合征。提出4条诊断标准：①急性起病；②急性肺损伤(acute lung injury, ALI)时PaO2/FiO2≤300 mmHg，ARDS时PaO2/FiO2≤200 mmHg；③胸部X线检查示双肺浸润阴影；④肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)≤18 mmHg或临床除外心源性肺水肿。

AEEC的诊断标准因简便易行而获得国际上的广泛认可，但临床应用过程中仍存在一些问题，如4项标准本身均不具有特异性；①急性起病，究竟是几小时还是数天；②部分危重病患者易合并院内肺炎，严重肺炎本身亦可致ARDS，故有时难鉴别；③当存在ARDS危险因素时，肺浸润影究竟是原发病合并肺炎抑或由于肺炎并发ARDS所致。我们通过尸检发现[7]，有部分死亡患者生前虽符合ARDS的诊断标准，但其肺脏病理却表现为双侧肺炎伴多发脓肿、双肺灶性出血等，缺乏ARDS的典型病理特征[7]。由此发现，符合上述诊断标准者未必一定是具有典型DAD的ARDS。此外，部分ARDS患者可伴有心功能异常改变，若以肺毛细血管楔压>18 mmHg排除ARDS诊断，可能会出现假阴性。

因此，需要重新审视ARDS的定义，2012年ARDS的柏林标准应运而生[8]，其诊断依据为：①具有高危因素在1周以内起病、或新发、或恶化的呼吸症状；②双肺模糊影不能完全由积液、肺叶塌陷或结节解释；③关于肺水肿的起源，不能完全由心力衰竭或容量负荷过重解释的呼吸衰竭；④氧合指数：轻度为PaO2/FiO2=201～300 mmHg，且PEEP或CPAP≤5 cmH2O，中度为PaO2/FiO2=101～200 mmHg，且呼气末正压通气(positive end expiratory pressure, PEEP)≥5 cmH2O，重度为PaO2/FiO2≤100 mmHg，且PEEP≥5 cmH2O。由此看出柏林标准并未否定AEEC标准，而是对其作了进一步的修订。不同于过去的专家共识，此次修改的依据是基于全球多个中心4 000多例ARDS患者临床数据的统计分析，如ARDS的严重程度分级就与机械通气时间和病死率有较好的相关性。

柏林标准出台后，陆续出现相关研究报道，有针对该标准制定过程中统计学方法问题、ARDS相关数据采集的时间点问题、接受机械通气治疗的参数设置不统一等问题，其中最引人注目的是针对ARDS患者的系列肺活检及尸检的病理报告研究。Thille等[9]利用近20年356例符合柏林定义的ARDS患者尸检资料，对诊断标准的灵敏度和特异度进行验证，结果发现仅45%的患者有DAD，DAD与ARDS的严重程度呈明显相关，轻度ARDS为12%，中度ARDS为40%，重度ARDS为58%。值得注意的是无DAD的197例患者却符合ARDS柏林诊断标准，有27例(14%)肺脏无任何病变，单纯胸片表现的所谓“浸润阴影”可能为肺不张或被误判。该研究以DAD作为参考标准，ARDS柏林诊断标准的灵敏度和特异度分别为89%和63%。然而实际上，DAD仅仅是ARDS的病理特征，并非其所特有。DAD还见于其他疾病如急性间质性肺炎，结蹄组织病也可以引起DAD。综合已发表的ARDS患者肺活检资料，其病理改变除了DAD外，尚表现为肺炎、肺出血、嗜酸粒细胞性肺炎、肺脓肿、癌浸润、肺栓塞、隐源性机化性肺炎、药物反应等。不难看出ARDS的诊断依据仍然缺乏特异性。

尽管DAD并非ARDS所特有，但是通过肺活检发现，有DAD的ARDS患者的病死率(71.9%)显著高于无DAD的患者(41.5%)[10]。近期报道，对于未控制(nonresolving) 的83例ARDS患者进行肺活检，有58%的患者存在DAD，ARDS表现轻度、中度和重度分别为36%、59%和69%，统计学显示三组间无显著差异[11]。这提示未控制的ARDS患者的DAD发生率较高，也解释了为何糖皮质激素治疗ARDS无效。

ARDS属于急性呼吸衰竭，对于该类危重症患者开展肺活检是否会增加患者病死率，Libhy等[12]为此专门进行了Meta分析。在1 205例ARDS患者中，通过肺活检使得84%的患者获得了明确诊断，使73%的患者治疗方案被更改，住院病死率为43%。肺活检的并发症为22%，因并发症而导致患者死亡者较罕见。由于缺乏前瞻性随机对照研究，目前尚不能证实肺活检可以提高ARDS患者的生存率。

ARDS不是一种具体的疾病，严重感染、创伤等不同病因均可以诱发，其具有的异质性不言而喻，但过去注重强调ARDS是一种具有相似发病机制、病理变化、病理生理及临床表现的综合征。在开展ARDS的诊断与治疗的研究过程中，习惯将ARDS作为一个整体来看待，而不是针对不同的表型开展相关研究，这也许可以解释近50年来的大量研究一直未能发现诊断ARDS的特异性生物标记物和有效治疗药物的原因。而开胸肺活检给我们的最大提示是ARDS可能存在不同的表型，以DAD为主要表现的ARDS和以肺炎为主要病理表现的ARDS,二者的发病机制和病理生理改变可能存在差异。基于上述思路，Calfee等[13]将ARDS患者分为直接损伤组(肺炎、误吸)和间接损伤组(肺外脓毒症)，结果发现前组的血浆表面活性物质D(反映上皮细胞损伤的生物标记物)显著高于后者；而 促血管生成素-2(反映内皮细胞损伤的生物标记物)显著低于后者。作者认为，相对于间接损伤者，直接损伤所致ARDS患者的分子表型应当以更严重的肺泡上皮细胞损伤和较轻的内皮细胞损伤为特征。而针对不同表型开展相应的诊断及药物靶向治疗可能是今后ARDS的研究方向之一。

1马李杰, 李王平, 金发光. 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征发病机制的研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2013， 6(1)： 65-68.

2施卉, 任成山. 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征基础及临床研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2013， 6(4)： 350-355.

3宋旸, 蒋昊翔, 张永红, 等. 急性呼吸窘迫综合征药物研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(6)： 769-772.

4毛宝龄. 急性呼吸窘迫综合征[M]//毛宝龄, 钱桂生. 呼吸衰竭, 第1版. 上海：上海科学技术出版社, 2005： 194-219.

5Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, et al. Acute respiratory distress in adults[J]. Lancet, 1967, 2(7511): 319-323.

6Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, et al. The American European Consensus Conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination [J]. Am J Respir Crit Care Med, 1994, 149(3 Pt1): 818-824.

7孙耕耘, 钱桂生, 赵志强, 等. 急性呼吸窘迫综合征两种诊断标准的比较研究[J].中国实用内科杂志, 1997, 10：587-588.

8ARDS Definition Task Force, Ranieri VM, Rubenfeld GD, et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition[J]. JAMA, 2012, 307: 2526-2533.

9Thille AW, Esteban A, Fernández-Segoviano P, et al. Comparison of the Berlin definition for the acute respiratory distress syndrome with autopsy[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 187(7): 761-767.

10Kao KC, Hu HC, Chang CH, et al. Diffuse alveolar damage associated mortality in selected acute respiratory distress syndrome patients with open lung biopsy[J]. Crit Care, 2015, 19: 228.

11Guerin C, Bayle F, Leray V, et al. Open lung biopsy in nonresolving ARDS frequently identifies diffuse alveolar damage regardless of these verity stage and may have implications for patient management[J]. Intensive Care Med, 2015, 41(2): 222-230.

12Libby LJ, Gelbman BD, Altork NK, et al. Surgical sung biopsy in adult respiratory distress syndrome: a meta-analysis[J]. Ann Thorac Surg, 2014, 98(4): 1254-1260.

13Calfee CS, Janz DR, Bernard GR, et al. Distinct molecular phenotypes of direct vs indirect ARDS in single-center and multicenter studies[J]. Chest, 2015, 147(6): 1539-1548.

(本文编辑：张大春)

孙耕耘. 急性呼吸窘迫综合征柏林诊断标准：来自开胸肺活检的启示[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(2)： 117-119.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.001

国家自然科学基金资助项目(81370170)

230022 合肥，安徽医科大学第一附属医院呼吸内科

R563

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2016-02-23)