陈铟铟 综述　　曾蒙苏 审校



·专家荐稿·

心肌纵向弛豫时间和细胞外容积定量MR成像

陈铟铟 综述曾蒙苏 审校

【推荐理由】国内开展心脏磁共振(CMR)临床应用和研究的单位尚不多，尽管各家医院均添置了优良的磁共振设备，但CMR临床工作开展和研究仍缺乏，更有瓶颈，总体远落后于欧美等国。本综述系统介绍最新心肌纵向弛豫时间定量(T1mapping)成像和细胞外容积(ECV)量化的原理、方法、影响因素及其临床价值。相信对从事心脏领域的放射科和心内外科等医生读者均有启迪和帮助，对提高放射界整体CMR研究水平，尤其相关研究生的研究论文等，也可起一定积极推动作用。

(复旦大学附属中山医院放射科曾蒙苏)

磁共振心肌纵向弛豫时间定量成像(T1mapping)和细胞外容积(extracellular volume，ECV)的测量可在活体水平定量心肌的T1值和细胞外间隙的大小，能够无创性评估局限性和弥漫性心肌病变，具有广泛的临床应用价值。本文就T1mapping和ECV定量的相关MRI原理及其影响因素进行综述。

纵向弛豫时间； 细胞外容积； 磁共振成像； 定量成像

近年来，基于像素水平的高分辨率心肌纵向弛豫时间定量成像(T1mapping)技术的发展为心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging,CMRI)领域的研究热点。该技术可无创性定量测量心肌和血液的T1值，从而可定量反映心肌的病理变化，发现和评价弥漫性心肌纤维化，克服了传统临床检查手段和CMRI延迟增强(late gadolinium enhancement,LGE)的局限性。细胞外容积的量化目前主要是通过测量细胞外间质容积占整个心肌组织容积的百分比[1]，这一指标可无创性评估心肌间质疾病，并可用作心肌纤维化的生物学标志和药物治疗的靶点 。熟悉T1值和ECV测量过程中可能的 影响因素，规范、优化扫描方案能有效推广该技术的临床应用。本文就磁共振T1mapping和ECV定量的相关原理和影响因素作一综述。

心肌T1 mapping

心肌T1mapping是采集T1恢复过程中不同反转时间点的一组图像，通过运动校正、配准得到高分辨率的心脏伪彩参数图，用T1值编码图中的每个像素[2-3]。目前心肌T1mapping的成像方法包括反转恢复(inversion recovery,IR)和饱和恢复(saturation recovery,SR)准备序列，以及两者联用的混合方案[2]。评估T1mapping成像序列需关注准确度(accuracy)与精确度(precision)两个指标，前者与系统误差有关，后者与图像噪声导致的随机误差相关，为所得独立试验结果间的符合程度[2]。当严格控制扫描方案时，IR准备的梯度序列具有良好的精确度和可重复性，是目前临床常用、也比较成熟的序列，它采用稳态自由进动(steady state free precession,SSFP)序列读出信号，以表观恢复时间T1*通过Look-Locker校正来估测组织的T1值，因此准确度略逊于SR准备的梯度序列。SR准备的T1mapping序列，如饱和恢复单次采集(saturation recovery single shot acquisition,SASHA)技术，通过采集单幅无饱和恢复准备的图像和一系列不同饱和恢复时间的图像，拟合饱和恢复曲线进而得到T1参数图，其T1值的测量不受SSFP序列读出信号的影响，没有纵向磁化矢量的丢失，故而准确度更高[4-5]。然而，SASHA图像易于出现伪影，图像的精确度和可重复性较差。最后，IR/SR联用的方案吸收了各自的优点，但尚未完全克服IR准备所致的缺陷。本节主要阐述基于反转恢复准备序列的T1mapping。

1.成像序列

IR准备序列包括标准的Look-Locker (LL)序列、改进的Look-Locker反转恢复(modified Look-Locker inversion reco-very,MOLLI )序列和缩短的MOLLI(shortened modified LL inversion recovery,ShMOLLI)序列[6]。LL序列于整个心动周期连续采集图像，通常屏气时间较长。(20～28 s)，受心脏运动的影响，难以获得像素水平的T1参数图[7]。LL序列还广泛应用于心肌延迟增强前选择反转时间(inversion time,TI)，使得正常心肌的纵向磁化矢量为零。MOLLI序列是LL序列的变体，在1.5T MR机型通常采用35°翻转角、最小反转时间100 ms及反转时间增量80 ms[8]。它在LL序列的基础上做了两处改进：①于心动周期的固定时相采集数据；②多次反转脉冲不同TI采集的图像可融合成单个数据集[6,8]。配合心脏运动校正算法，MOLLI序列成功克服了LL的缺陷，可获得像素水平的T1map图，是目前临床应用较为普遍的心肌T1值的定量方法。与LL序列比较，MOLLI序列所测的增强后T1值偏低，测量的可重复性明显提高[9]。然而，MOLLI序列具有一定的心率依赖性，组织的T1值越长，快心率所致的T1值低估效应越明显。原始的MOLLI序列采用3次反转脉冲于17个心动周期采集11帧原始图像[3(3)3(3)5]，在心肌组织的T1值较长时对快心率敏感[10]；随后一系列MOLLI序列的改良方案，如5(3)3、5(3s)3和5s(3s)3s等[11-12]，保证了纵向磁化矢量在快心率下的恢复，减轻了MOLLI的心率依赖性。ShMOLLI[5(1)1(1)1]采用灵活的图像处理方案——根据组织的T1值长短选择性地纳入全部或部分图像进行分析，长T1值时摒弃后两次反转脉冲的采样数据，可大大改善MOLLI心率依赖性的缺点。因此，ShMOLLI对长T1值的测量较准确，与MOLLI相比可提高病变与非病变心肌间的差异达15%[13]。同时，ShMOLLI的平均屏气时间缩短至9 s，适用于肺部疾病和慢心率的患者。然而，由于其采样数量的减少，故一定程度上牺牲了图像的信噪比和精确度。

2．影响因素

众多因素影响T1mapping定量组织T1值的准确度，包括仪器校准、序列设计、扫描参数、恢复曲线拟合模型、组织特性和患者特征等，因此在多中心试验及随访检查中严格把控相关扫描因素、并详细报告参数细节至关重要[2,14]。

首先，心率快慢影响T1值测量的准确度。决定MOLLI序列心率依赖敏感性的因素主要包括相邻180°反转脉冲的间隔时间和SSFP数据采集方式的影响，其中前者为主要影响因素[2]。减轻SSFP数据采集方式的影响可通过减小翻转角来实现。增加相邻反转脉冲间的等待时间或采用单次反转脉冲的扫描方案均可延长纵向磁化矢量的恢复时间，从而减轻IR序列的心率依赖性。例如，原始的MOLLI序列[3(3)3(3)5]相邻2次反转脉冲的间隔时间为6次心搏 ，而5(3)3和5s(3s)3s分别增加至8次和8秒。ShMOLLI[5(1)1(1)1]在组织T1值较长时(T1>TR-R)，只利用第一次反转脉冲后的采样数据(1-5)重建T1参数图，以降低T1*和T1值之间的误差；当0.4TR-R

利用SSFP序列读出信号的T1mapping序列易受到偏共振效应的影响，保持心脏区域的匀场，固定中心频率可减低偏共振现象带来的T1值低估[12,14]。一般认为，偏共振效应在1.5T磁共振机上并不显著(T1=1000 ms，变异>1%)，但仍需引起重视。而在高场强时偏共振将导致更为明显的T1值变异。文献报道，测量心肌T1值时，偏共振在3.0T磁共振机上可达(125.0±40.6 Hz)，带来3%～5%的误差，故而可能会导致错误解读心肌信号[12]。减小反转角可降低偏共振效应引起的误差，但同时降低了信噪比，适用于3.0T的MOLLI序列，部分学者推荐采用20°反转角[2]。

IR准备T1mapping序列的准确度很大程度受到磁化传递(magnetization transfer，MT)效应的影响。Robson等[15]的研究表明存在磁化传递时，MOLLI序列所测的T1值误差远大于SASHA序列，前者较后者低估约15%。MT效应导致表观恢复时间T1*缩短的原理为结合水通过快速交换将能量传递给自由水，自由水中的质子饱和不能被IR的射频脉冲激发导致反转恢复加快，因此T1*被进一步低估，且该效应无法通过Look-Locker校正[2]。值得注意的是，MT效应仅影响T1值测量的准确度，而不会影响其精确度和可重复性。

足够的空间分辨率可提供高质量的组织参数图以避免部分容积效应。快心率、心率不齐或屏气不佳等因素均可导致空间分辨率下降。在心率≤90次/分，视野为36 cm×36 cm的条件下，MOLLI序列的矩阵为256×144；当心率>90次/分时矩阵为192×130[16]。图像分析时，感兴趣区的描画须注意与其他易于产生部分容积效应的组织交界面留有足够的距离[3]。薄壁的心房及右室心肌的T1值测量仍具挑战性，数据解读时需谨慎，新开发的ANGIE序列有望解决这一难题[17]。

此外，不同机型和场强，梯度系统及线圈设计的差异也会影响T1值的测量。场强增加，组织的初始T1值会大大增加。场强还会影响T1值测量的准确度和精确度[18]。在一组体模实验中，MOLLI序列在不同机型条件下T1值的测量误差为6%～14%。与1.5T比较，MOLLI序列在3.0T时测量的准确性下降，精确度升高[18]。

除上述影响因素外，增强后T1值还受到对比剂剂量和类型、成像时间点、个体肾脏功能及药代动力学等因素的影响，因而增强后T1值在不同研究中的可比性更差。2013年心脏磁共振学会及欧洲心脏病学会磁共振工作组的共识指出：对于增强检查的患者，首选的测量参数应为初始T1值和ECV，而不是增强后的T1值[14]。

在系统修炼的功课中形成教育思想。思想指导实践，班主任专业成长的终极目标是修炼出自己的教育思想。只有修炼出与自己浑然一体的教育思想，班主任的教育行为才算有了根基。自己的教育思想，不一定完全是自己提炼的，也可以是他人的表达，经过自己的实践鉴定认可并用之指导自己行为的思想。

3．正常参考值

初始T1值的正常参考值是辨别正常与异常心肌的前提。当参考志愿者的标准值时，需注意确认供应商、成像设备和序列及后处理方法的一致性[19]。在一项多中心单个供应商(Phi-lips)的T1mapping试验中(102例)，初始T1的参考值在1.5T和3.0T 磁场强度时分别为(950±21) ms和(1052±23) ms[19]，也第一次验证了T1mapping在多中心试验中的可重复性很好。磁场强度分别为1.5T和3.0T时，MOLLI 3(3)3(3)5与3(3)5序列的T1参考值具有高度一致性[(974±23) ms vs (966±32) ms][20]和[(1324±48) ms vs (1314±39) ms][21]。Piechnik等[13]报道ShMOLLI的T1参考值较MOLLI 3(3)3(3)5低10 ms[(966±48) ms vs (976±46) ms,P<0.001]，而这种差异在3.0T时消失[(1166±60) ms vs (1169±45) ms,P=0.13)。由于纵向磁化矢量在3.0T时所需的恢复时间更长，若采用与1.5T相同的采样方案会导致较为严重的T1*低估。由Lee等[21]提出的心率校正算法能有效克服此缺陷，用此算法获得的3.0T初始T1参考值[(1314±39) ms和(1280±49) ms]远高于未用此算法的参考值[21-22]。总的说来，1.5T的初始T1值为940～1035 ms[8-9]，未经校正的3.0T初始T1值约为1050～1170 ms[13,19,23]，大致较1.5T长100 ms，校正后的约为1280～1325 ms。此外，T1值的变异还与心动周期及心肌区域有关，一般来说，舒张期的T1值略高于收缩期，室间隔的T1值略高于侧壁[24-25]。

目前多数学者认为，性别及年龄是影响初始T1值的主要生理学因素，但结论不尽相同。Liu等[26]的大样本数据(1231例)显示：与男性相比，女性具有更长的初始T1参考值和更短的增强后T1值。另一项研究(342例)结果则显示该趋势只出现在年轻女性中(≤45岁)[27]。而另一组多中心试验未发现这种性别差异[19]。对于年龄与T1参考值间的关系，Dabir等[19]和Liu等[26]学者的研究支持二者的相关性在男性中更为明显，且为正相关；而Piechnik等[27]的结论则恰恰相反，认为女性的T1参考值随年龄增加而递减(8 ms/10年，P<0.01)，男性的T1参考值无年龄依赖性。基于年龄、性别与T1参考值间的复杂关系，临床研究中推荐采用年龄与性别匹配的组别做比较来控制变异，以提高病变检出的敏感性。

细胞外容积的量化

1．细胞外容积的计算及意义

细胞外容积(extracellular volume,ECV)反映的是组织中细胞外间隙的体积分数，可通过心肌增强前后的T1值经血细胞比容校正后得出。其计算公式如下[28]：

(1)

(2)

(3)

其中，△R1心肌/△R1血池 定义为分配系数(λ)。细胞外间隙的扩张常由胶原纤维在细胞外不成比例的聚集导致，是一系列心肌疾病的共同病理特征，可反映心肌纤维化的程度，与心肌重构和心脏电生理的改变密切相关[29]。因此定量ECV能为临床医师提供重要的诊断及预后信息。

2．影响因素

目前ECV的计算基于两室模型的假设，需满足血浆与细胞外隙的对比剂达到稳态平衡。这一平衡态可通过等速注射对比剂的方法模拟实现。后者在血浆与细胞外间隙的交换速率大于肾廓清率时，可以较快达到动态平衡[30]。Flett等[31]首次通过平衡态增强CMRI(equilibrium contrast CMRI,EQ-CMRI)技术来计算ECV，即团注对比剂(0.1 mmol/kg)15 min后再缓慢持续注射对比剂，且ECV与心肌活检样本的胶原容积分数(collagen volume fraction，CVF)具有很好的相关性(r2=0.80，P<0.001)。随后，Miller等[29]的研究结果表明，通过动态EQ-CMRI技术，所计算的ECV与CVF具有高度相关性(r2=0.89，P<0.01)。而且，动态EQ-CMRI在临床应用更简便、更具可操作性。近年来，多位学者将两种对比剂注射技术直接比较，发现在健康志愿者中，二者所获得的测量值间差异无统计学意义[20,32]。当ECV<0.4时，平均差异值为-0.004；而当ECV>0.4时，团注法(剂量0.1 mmol/kg)所得ECV将大于EQ-CMRI的测量值(平均差异0.040±0.075)[33]。因此，动态EQ-CMRI计算ECV在细胞外间隙扩张不显著时是有效的，无需使用EQ-CMRI。心肌淀粉样变及慢性心梗患者的ECV值可采用EQ-CMRI获得，也可以通过增加对比剂剂量(0.2 mmol/kg)或者延长扫描时间来减小误差[34-35]。除对比剂注射技术外，对比剂的剂量及类型亦对ECV的测值产生影响，对比剂剂量减小，ECV值有增加趋势，这种差别尤其在0.1 mmol/kg和其它剂量组间非常明显[19,29]。使用Gd-DTPA作为对比剂所得出的ECV值略高于Gd-BOPTA[22]。虽然上述因素对ECV的影响程度不及增强后T1值那么明显，但仍需予以注意。

多个学者研究了对比剂团注后多成像时间点ECV的变化规律[21,22,29,30,32]。多数学者认为，ECV随时间变化的增加幅度虽很小，但差异仍具有统计学意义，且这种差异随着对比剂剂量的增加而有所减弱[22,29,32]。因此，增强后固定某一成像时间点颇为必要，多数研究中采用团注对比剂(0.15～0.20 mmol/kg)后15～20 min的T1mapping和初始T1mapping来计算ECV。双时间点与多时间点ECV的测量优劣势尚无定论，后者虽然更为精确，但增加了计算机后处理的负荷，可能导致空间覆盖率的降低[3]。

与T1值不同，场强的改变对ECV的影响较小[36]。有研究结果显示，当使用等剂量对比剂时，ECV在1.5T和3.0T中的测值无明显差异[25]。1.5T时志愿者的ECV为0.25±0.04，而3.0T时为0.26±0.04[19]。场强增加，λ值的精密度升高(1.5T 3.8% vs 3.0T 2.8%，P=0.02)；而准确度保持相对恒定(误差：1.5T 8.8% vs 3.0T 8.0%，P=0.11)[18]。

3．正常参考值

ECV的精密度要高于增强后T1值和初始T1值[18]。然而需注意的是，个体间ECV值的变异度较大。根据Kawel等[22]的报道，志愿者个体间ECV的变异系数可达8.7%(Gd-DPTA)，大于初始T1值(4.5%)，确立病变阈值时需充分考虑这个因素。一项包含62例健康志愿者的临床研究中显示，ECV的参考值为25.4%±2.5 %[37]。总体说来，不同成像序列的ECV值差别不大。MOLLI 3(3)3(3)5的ECV参考值为25%～27%[19,21,29]，3(3)5和5(3)3的ECV正常参考值为25%～28%[22,30,37]，ShMOLLI的参考值为27%±3%[38]。与初始T1值类似，室间隔的ECV高于侧壁。心脏舒张期的ECV值是否高于收缩期，研究结果并不一致[25,29]。目前多数文献支持女性的ECV值高于男性的观点[26,29,39]，至少存在增高的趋势[19]。ECV与年龄间的关系尚有待更深入的验证。阳性结果有：男性志愿者中，ECV与年龄呈正相关(1.04%/每10年，P<0.05)，而在女性志愿者中，经过多元模型基线参数校正后，ECV与年龄也呈正相关[26]。Schelbert等[32]发现即使经过心率校正，ECV与年龄间依然具有正相关关系(P<0.01)。

4．ECV-map

生成自动化ECV map主要经过图像校正、影像融合和血池识别三个主要步骤[40]，其中前两步可大大提高ECV map的图像质量。自动化ECV map提供每一个像素的ECV值，比手动划取感兴趣区测量更为直观，也可提高ECV的测量速度，但两者之间的优劣势还不清楚。一系列因素会导致T1图像的配准不良 从而产生较差质量的ECV map，如影像融合可以有效纠正平面内的移动，而对于跨平面的运动则效果不佳，心率短期内较大变化导致增强前/后T1mapping不在同一心脏周期采集等[28]。此外，需避免部分容积效应对ECV测量的影响。解读ECV map需注意结合LGE和其它相关临床信息。尽管存在上述缺陷，ECV map的合理应用将大大加速心肌间质性疾病领域的研究进展。

综上所述，影响心肌T1值和细胞外容积解读的因素繁多，正常参考值的变异度颇大，因此临床工作中需严格规范扫描方案，有效控制变异因素，使心肌T1mapping成为评估局限性和弥漫性心肌病变及心肌间质性疾病的首选方法。

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200032上海，复旦大学附属中山医院放射诊断科 复旦大学上海医学院影像学系 上海市影像医学研究所

陈铟铟(1984-)，女，北京人，博士研究生，主治医师，主要从事心血管系统影像学研究。

曾蒙苏，E-mail: zeng.mengsu@zs-hospital.sh.cn

RR445.2； R542.2

A

1000-0313(2016)08-0794-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.08.028

2016-02-22

2016-04-28)