益肾化湿颗粒治疗慢性肾小球肾炎的Meta分析

2016-10-17姜月华

中国民族民间医药 2016年17期

关键词：肾炎肾小球异质性

王　雁　姜月华　李　伟

1.山东中医药大学中医学院，山东　济南　250014;2.山东中医药大学附属医院中心实验室，山东　济南　250014;3.山东中医药大学附属医院肾病科，山东　济南　250014

益肾化湿颗粒治疗慢性肾小球肾炎的Meta分析

王雁1,3姜月华2李伟3*

1.山东中医药大学中医学院，山东济南250014;2.山东中医药大学附属医院中心实验室，山东济南250014;3.山东中医药大学附属医院肾病科，山东济南250014

目的：评价益肾化湿颗粒治疗慢性肾小球肾炎(CGN)的有效性。方法：检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方资源数据库、维普期刊数据库、Medline、Embase、Cochrane 、Pubmed图书馆中关于益肾化湿颗粒随机和半随机对照试验，并手工检索相关杂志，由研究者独立进行筛选和资料提取后，依据Cochrane Handbook 5.1.0偏倚风险评估工具评价纳入研究质量，应用Revman 5.2软件进行Meta分析。结果：纳入11篇文献，共1303例患者，试验组669例，对照组634例。Meta分析结果显示，与对照组相比，益肾化湿颗粒可以提高CGN患者的总有效率，显著改善慢性肾小球肾炎患者的症状和体征，显著减少CGN患者的24h尿蛋白总量，同时也可降低CGN患者的血肌酐和尿素氮。结论：与对照组相比，益肾化湿颗粒能明显降低CGN患者的24h尿蛋白，血肌酐和尿素氮。

益肾化湿颗粒；慢性肾小球肾炎；有效性；Meta分析

慢性肾小球肾炎(chronic glomerulonephritis，CGN)，简称慢性肾炎，以不同程度蛋白尿、血尿、水肿和高血压为基本临床表现，该病起病隐匿，病程迁延，患者可伴有不同程度的慢性肾功能减退，并最终发展为慢性肾衰竭[1]。虽然近年来该病的诊断与治疗取得了一定的进展，积累了一定的经验，但目前对慢性肾炎治疗仍缺乏有效方法，西医仅能阻止或缓解病情恶化，但往往副作用大，患者难以坚持，因此从中医学中寻找对于CGN的防治措施愈发重要。

慢性肾小球肾炎属于中医“水肿”、“虚劳”、“腰痛”、“血尿”、“肾风”等病证的范畴。

中医认为CGN基本病机是本虚标实，本虚以脾肾亏虚为主，标实指湿、浊、痰、瘀等诸邪，治疗上应注意健脾益肾，利水消肿。益肾化湿颗粒由人参、黄芪、白术、茯苓、泽泻、清半夏、羌活、独活、防风、柴胡等中药材组成。主要适用于CGN中医辨证属脾虚湿盛证者。

目前，已有多项关于益肾化湿颗粒治疗CGN的临床实验，因此，本研究旨在通过对益肾化湿颗粒治疗CGN的疗效进行Meta分析，为益肾化湿颗粒的临床应用提供进一步的循证医学证据。

1　资料与方法

1.1纳入和排除标准

1.1.1研究设计随机对照试验(RCT)和半随机对照试验(CCT)，不论是否采用盲法。

1.1.2研究对象诊断标准参照中华医药学会肾病分会制定的慢性肾小球肾炎诊断标准[2]。排除标准：①不符合诊断或无诊断标准；②研究对象诊断不明确，或为狼疮性肾炎、糖尿病肾病、紫癜性肾炎等继发性肾脏病，或伴有严重肾功能不全的患者；③对照组和(或)试验组使用不明成分中药制剂；④研究设计不严谨或统计方法不恰当。

1.1.3干预措施试验组：益肾化湿颗粒+常规治疗，对照组：空白对照或安慰剂/其他某西药+常规治疗；两组常规治疗(纠正电解质及酸碱平衡、降压、调脂、抗凝、饮食、运动等)，常规治疗可以使用血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)或血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物。

1.2疗效指标血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、血浆白蛋白(ALB)、24h尿蛋白定量、总有效率。1.3文献检索检索包括计算机检索维普期刊数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方资源数据库、中国RCTs网络数据库、Medline、Pubmed、Cochrane等数据库。手工检索《中华肾脏病》、《中国中西医结合肾病杂志》、《肾脏病与透析肾移植杂志》等相关中文杂志，检索截止时间(2016年3月)。中文检索词：益肾化湿、益肾化湿颗粒、慢性肾炎、慢性肾小球肾炎；英文检索词：YiShenHuaShi particles,YiShenHuaShi,Chronic glomerulonephritis，Chronic nephritis。1.4质量评价编制资料提取表，由两名研究人员独立筛选文献，使用自定的资料提取表进行数据提取，交叉核对，如遇分歧，则通过讨论或征求第三位研究者的意见解决。根据Cochrane Handbook 5.1.0偏倚风险评估工具进行质量评价：①随机分配方法是否正确；②是否有分配隐藏方案；③对研究对象是否采用盲法；④结局指标的评估是否采用盲法；⑤是否完整报告结果数据(即是否描述失访、退出人数，是否进行了意向性分析)；⑥是否存在选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源。

1.5统计学分析采用Cochrane协作网提供的Revman 5.2软件进行Meta分析。研究结果的异质性检验采用χ2检验，当P>0.10，I2≤50%时，表明组间无异质性，则采用固定效应模型分析；当P<0.10，I2>50%时，表明组间有异质性，则根据可能出现的异质性因素进行亚组分析或敏感性分析以消除异质性。若异质性仍存在，但存在临床同质性，则采用随机效应模型分析。计数资料采用比数比(OR)及其95%CI，计量资料采用加权均数差(WMD)及其95%CI，P<0.05为差异有统计学意义。发表偏倚采用倒漏斗图评价。

2　结果

2.1文献检索结果初检出相关文献106篇[CNKI 32篇(2002～2016年)、CBM 16篇(1990～2016年)、万方数据库27篇(1982～2016年)、维普数据库31篇(1989～2016年)]，剔除重复文献，阅读文题、摘要及进一步阅读全文后，对照纳入与排除标准，最终纳入文献11篇[3-13]，均为中文文献，纳入文献的筛选流程见图1。

2.2纳入研究对象一般情况：见表1，总共纳入11项研究[3-13]，纳入患者1303例，试验组669例，对照组634例，1项[13]未描述男性、女性患者，余10篇文献[3-12]均提供了各组男性和女性患者的具体数据，男性694例，女性499例。其中2项[8,11]进行了病理分型，其中IgA 肾病34例，系膜增生性肾小球肾炎18例，微小病变14例，膜性肾病17例; 局灶节段性硬化6例。其余9项[3-7,9-10,12-13]未进行具体病理分型。2项研究[5,10]治疗措施为益肾化湿颗粒与常规治疗对照，9项[3,4,6-9,11-13]为益肾化湿颗粒联合血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)类药物+常规治疗，而对照组给予同类ACEI/ARB类药物+常规治疗。疗程为4～12周。

表1纳入益肾化湿颗粒治疗CGN11篇文献的基本资料

续表1 纳入益肾化湿颗粒治疗CGN11篇文献的基本资料

注：①肌酐；②血浆白蛋白；③尿素氮；④24h尿蛋白；⑤血浆总蛋白；⑥内生肌酐清除率；⑦尿蛋白；⑧尿红细胞。T/C表示试验组/对照组。

2.3纳入研究的质量评价纳入的11项研究中，研究实验组及对照组的基线相似性均较好。纳入的10项研究[3-10,12-13]提及随机分组，其中仅1项研究[5]采取随机数字表法分组， 1项研究[11]提及按照就诊顺序随机分组，1项研究[8]提及5例失访，1项[3]提及采取盲法。

2.4疗效分析结果

2.4.1对总有效率的影响10项研究[3-12]比较了试验组与对照组的痊愈率、显效率、有效率和无效率(总有效率=痊愈率+显效率+有效率)，试验组649例，对照组624例。对无效事件发生率进行meta分析，异质性检验结果示：P=0.50，I2=0%，各试验具有临床同质性(患者年龄、性别、病程、基本病情等基线情况组间基本一致)，固采用固定效应模型，结果显示，OR=0.22， 95%CI 为(0.16，0.30) ，差异有统计学意义(P<0.01)。因此，试验组的无效发生率仅为对照组的0.22，可见试验组的总有效率明显高于对照组，益肾化湿颗粒可以显著改善慢性肾小球肾炎患者的症状和体征。见图2。

根据是否联合应用ACEI/ARB药物的不同分为2个亚组进行分析，结果显示益肾化湿颗粒是否联合应用ACEI/ARB药物在无效发生率方面没有统计学差异(P=0.99，I2=0%)，说明益肾化湿颗粒在改善慢性肾小球肾炎患者的症状和体征方面起到关键作用。

2.4.2对24h尿蛋白的影响8项研究[3,6,8-13]比较了试验组与对照组对24h尿蛋白总量的影响，试验组448例，对照组430例。异质性检验结果示：P=0.55，I2=0%，各试验具有临床同质性(患者年龄、性别、病程、基本病情等基线情况组间基本一致)，固采用固定效应模型，结果显示，MD=-0.32，95%CI[-0.39，-0.25]，差异有统计学意义(P<0.01)，表明益肾化湿颗粒可以显著减少慢性肾小球肾炎患者的24h尿蛋白总量。见图3。

2.4.3对血肌酐的影响4项研究[3,5,9,12]比较了试验组与对照组对血肌酐的影响，试验组226例，对照组222例。异质性检验结果示：P=0.56，I2=0%，各试验具有临床同质性(患者年龄、性别、病程、基本病情等基线情况组间基本一致)，固采用固定效应模型，结果显示，MD=-22.38，95%CI[-23.36，-21.39]，差异有统计学意义(P<0.01)，表明益肾化湿颗粒可以明显降低慢性肾小球肾炎患者的血肌酐。见图4。

2.4.4对血尿素氮的影响4项研究[3,5,9,12]比较了试验组与对照组对血尿素氮的影响，试验组226例，对照组222例。异质性检验结果示：P=0.22，I2=32%，各试验具有临床同质性(患者年龄、性别、病程、基本病情等基线情况组间基本一致)，固采用固定效应模型，结果显示，MD=-1.45，95%CI[-2.05，-0.84]，差异有统计学意义(P<0.01)，表明益肾化湿颗粒可以降低慢性肾小球肾炎患者的血尿素氮定量。见图5。

2.4.5发表偏倚评估对涉及比较试验组与对照组无效事件发生率的10个试验[3-12]采用“漏斗图”分析，以了解有无发表偏倚，漏斗图显示呈不对称分布，提示可能存在发表偏倚及方法学质量低下，阴性结果的试验可能未发表。见图6。

3　讨论

由于生活方式、环境、饮食结构等一系列因素的改变及现代医学的发展，慢性肾小球肾炎的发病率及诊断率大大提高，随时危害着人类的健康，如不及时治疗，最终可能发展为慢性肾衰竭。持续的蛋白尿本身可以导致肾小球的高滤过率，加重肾小管-间质损害，促进肾小球硬化的发生，是影响肾小球疾病预后的重要因素，因此控制蛋白尿是防止病情演变的关键之一。目前现代医学对于慢性肾小球肾炎的治疗仅能阻止或缓解病情恶化，但往往副作用大。因此，从中医学中寻求能有效控制慢性肾小球肾炎进展的中医药，已成为相关研究的重点。

益肾化湿颗粒方中人参、黄芪补中益气、升阳益胃，白术补脾去湿，茯苓、泽泻渗湿利水，清半夏燥湿降逆，羌活、独活、防风辛温，散风化湿，柴胡具清升之性以助清阳之升。全方具有升阳补脾，益肾化湿，利水消肿之功效，切中CGN脾肾亏虚为本，湿浊痰瘀为标的病机。方中人参含有人参皂苷、人参多糖、维生素类等成分，是免疫增强剂，同时也是免疫调节剂[14]；多项临床及药理实验研究证实，黄芪可以从多层次发挥其免疫调节作用[15]；同时黄芪中富含多种微量元素，尤其是元素硒可以保护基底膜的电荷屏障和机械屏障，从而减轻通透性尿蛋白[16]，且可延缓肾小球硬化，增加肾小球滤过率和肾脏的血液灌注量[17]。

本Meta分析结果显示: ①益肾化湿颗粒组治疗CGN的总有效率明显高于对照组，益肾化湿颗粒可以显著改善慢性肾小球肾炎患者的症状和体征；②在降低CGN患者24h尿蛋白方面，益肾化湿颗粒组效果优于对照组，表明益肾化湿颗粒可以显著减少CGN患者的24h尿蛋白总量; ③在降低CGN患者血肌酐和尿素氮方面，益肾化湿颗粒组较对照组也有改善作用。

尽管本次Meta分析的研究结果显示益肾化湿颗粒可改善CGN患者的疗效，但本研究还存在一定局限性，主要原因有:①所纳入研究质量偏低，仅有1项试验采用盲法对照，所有试验均未提及随机对照表法及分配隐藏，这也将导致本系统评价结论的应用受到一定限制。②纳入的研究样本量均较少，11项研究仅纳入1303例CGN患者，且存在地域局限性，仍需开展大规模的多中心随机对照临床试验提供数据支持。③慢性肾炎患者临床表现除蛋白尿之外，还可表现为血尿，11项研究中仅有1项研究对CGN患者治疗前后尿红细胞情况进行统计和分析。④CGN患者的临床类型及病理类型较多，纳入研究仅有2项对此进行了详细描述和分类; 另外，CGN患者的中医证候不同，临床治法也不同，纳入的研究均未对患者进行中医辨证，无法观察患者的中医证侯改善率。

综上所述，益肾化湿颗粒治疗CGN在一定程度上改善了患者的病情，但若要推荐临床常规应用益肾化湿颗粒联合常规药物治疗CGN，还需要进行高质量的前瞻性、多中心、大样本、随机双盲对照试验，延长观察时间，建立终点指标观察，明确不良反应，重视阴性结果，为益肾化湿颗粒的临床应用提供数据支持。

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