蓝川琉，谭源福，肖绍文，张超元



·论著·

脑肿瘤切除术后患者血清髓鞘碱性蛋白的改变

蓝川琉，谭源福，肖绍文，张超元

目的：探讨脑肿瘤切除术患者血清髓鞘碱性蛋白（MBP）的改变。方法：检测20例脑膜瘤（脑膜瘤组）、23例胶质瘤（胶质瘤组）、18例听神经瘤（听神经瘤组）患者术前及术后第1、3、7天血清MBP水平，另选择健康成年体检者21例（健康对照组）并检测其MBP水平，进行统计分析。结果：3个疾病组术后第1天、第3天血清MBP水平均升高，术后第7天降至或接近术前水平。脑膜瘤组和胶质瘤组不同病灶部位之间血清MBP水平差异无统计学意义（F=0.842，P=1.515；F=0.516，P=0.247）。各疾病组的血清MBP与术前、出院时卡氏功能状态评分（KPS）都不同程度地呈负相关（P<0.05）。胶质瘤组的血清MBP与肿瘤体积、瘤周水肿体积、手术时长等临床指标呈正相关（P<0.05）。结论：术后血清MBP先升高后降低的改变，反映术后脑损伤的进展、愈合的过程。术前血清MBP不能反映脑肿瘤类型，手术前后血清MBP的改变幅度与肿瘤类型、病灶部位无关。

髓鞘碱性蛋白；颅内肿瘤；开颅手术；脑损伤

颅内肿瘤因其占位效应、营养物质的争夺、代谢产物堆积、瘤周水肿等因素，可能导致临近脑组织损伤。颅内肿瘤主要依靠手术治疗；手术过程中的牵拉、电凝及继发性脑水肿、术后出血等，则可能引起或加重病灶周围正常脑组织的损伤[1]。目前对脑肿瘤患者手术前后脑损伤的评估，主要依赖临床查体和神经影像学手段；两者都属于宏观水平的观察。体液中的神经元特异性烯醇化酶（neural specific enolase，NSE）、髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）等，因可能反映早期分子水平的脑细胞损伤事件，被作为脑损伤标志物深入研究。MBP是一种主要存在于神经系统髓鞘（少突胶质细胞、施万细胞）浆膜面的强碱性膜蛋白。生理条件下，由于血脑屏障的阻隔，MBP极少进入血液。当脑组织损伤、血脑屏障通透性增加时，MBP释放入血增加，使其血清水平升高。目前，在神经脱髓鞘疾病、脑损伤、脑卒中等疾病中，血清MBP作为脑损伤标志物获得较多认可[2-6]。本研究检测脑膜瘤、胶质瘤、听神经瘤患者围手术期血清MBP的动态改变，探讨开颅肿瘤切除术后血清MBP的改变及意义。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2014年9月至2015年2月于我科住院行择期颅脑手术的颅内肿瘤患者61例，男28例，女33例；年龄20～65岁，平均（46.2±14.3）岁；术前卡氏功能状态评分（karnofskyperformancescale，KPS）40～100分，平均70（70～80）分；出院KPS10～100分，平均90（80～100）分；肿瘤体积1.2～97.9 cm3，平均22.4（18.0～38.2）cm3；瘤周水肿体积0～125.7 cm3，平均16.1（0～53.9）cm3；术后水肿体积1.4～131.4 cm3，平均14.5（7.3～53.6）cm3；手术时长 1.5～8.2 h，平均（4.3± 1.5）h；病灶位于额叶15例，颞叶9例，顶叶5例，枕叶3例，基底核区1例，鞍旁5例，后颅窝5例，桥小脑角18例。按术后病理诊断分为3组：①脑膜瘤组20例，男8例，女12例；年龄27～65岁，平均（50.45±12.11）岁；术前KPS 50～100分，平均80（70～80）分，出院KPS 80～100分，平均90（90～100）分；病灶位于额叶9例，顶叶4例，枕叶1例，颞叶1例，鞍旁5例；手术时长平均（4.60±1.62）h；肿瘤体积1.23～97.91 cm3，平均15.23 （8.26～24.46）cm3；瘤周水肿体积0～220 cm3，平均19.50 （0～68.50）cm3；术后术区水肿体积1.41～131.38 cm3，平均29.10（2.95～64.83）cm3；②胶质瘤组23例，男12例，女11例；年龄21～65岁，平均（44.62±13.90）岁；术前KPS 40～80分，平均70（60～80）分，出院KPS 10～ 100分，平均90（80～90）分；病灶位于额叶6例，顶叶1例，枕叶2例，颞叶8例，基底核区1例，后颅窝5例；手术时长2.4～8.2 h，平均（4.04±1.54）h；肿瘤体积1.79～134.79 cm3，平均31.62（9.45～45.17）cm3；瘤周水肿体积0～207.76cm3，平均53.93（13.06～116.17）cm3；术后术区水肿体积5.46～234.59 cm3，平均39.96（14.70～ 102.47）cm3；③听神经瘤组18例，男6例，女12例；年龄21～63岁，平均（49.53±14.92）岁；术前KPS 60～ 80分，平均70（70～80）分，出院KPS 50～100分，平均80（62.50～90）分；病灶部位均为桥小脑角；手术时长1.5～6.2 h，平均 （4.27±1.45）h；肿瘤体积 7.39～ 58.25 cm3，平均（28.21±13.82）cm3；瘤周水肿 0～ 26.37 cm3，平均0.75（0～17.30）cm3；术后术区水肿体积1.47～27.19 cm3，平均7.50（4.86～10.11）cm3。排除标准：近3月有任何感染、手术、创伤等机体损害事件；存在或有潜在的神经系统疾病，如帕金森病、各种继发性脑病等；出血性疾病、严重贫血、自身免疫性疾病及严重心肺肝肾功能障碍；合并肿瘤卒中、需急诊手术；术后病理诊断为其他疾病；术后感染、7 d内二次手术、非手术原因死亡等可能影响结果判断；标本无法完整收集、严重溶血者。另选择健康成年体检者21例为健康对照组，男11例，女10例；年龄20～69岁，平均（43.0±14.9）岁，既往无神经系统疾病史，经颅脑CT检查排除脑实质损害。所有受试者自愿参与研究并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1标本收集 脑膜瘤组、胶质瘤组、听神经瘤组于术前1 d和术后第1、3、7天，对照组于体检当日，无菌采集空腹外周静脉血2～3 mL，室温静置1～2 h，于4℃、1 000 g离心15 min，吸取上层血清，分装后置于－80℃冻存。

1.2.2标本检测 采用人MBP酶联免疫吸附试剂盒（武汉华美生物/Cusabio公司）及Multiskan GO 1.00.40酶标仪，通过双抗体夹心ELISA法检测血清MBP浓度。该试剂盒的检测范围为0.156～10 ng/mL，灵敏度为0.039 ng/mL。所有操作均严格按试剂盒说明书进行。1.2.3其他数据收集 根据病历记录手术时长、病理诊断等；通过询问病史、电话随访等方式记录术前及出院时KPS，评分者评分期间不得查阅受试者血清标志物水平数据。在我院Anet PACS影像系统（深圳市安科信息系统有限公司）上，查阅、测量患者术前MRI显示的病变部位（额叶、颞叶、顶叶、枕叶、基底核区、鞍旁、后颅窝等）、肿瘤体积（钆强化像）、瘤周水肿体积（T2加权像）；测量术后第1天的常规CT检查或术后3 d以内MRI上的手术挖空灶大小、切缘水肿带体积等，进而完成以下计算：①肿瘤体积≈瘤体长×宽×高×π/6；②术前、术后相对水肿体积（含肿瘤体积）≈水肿边缘长× 宽×高×π/6；③瘤周水肿带的体积≈相对水肿体积－肿瘤体积；④术后水肿带体积≈术后相对水肿体积－手术挖空灶体积。

1.3统计学处理

2　结果

2.1各组手术前后血清MBP水平比较

在3个肿瘤组中，术后1、3 d的MBP水平都升高，与术前相比差异有统计学意义（P<0.05）；术后1、3 d之间比较差异无统计学意义（P>0.05）。术后第7天时，脑膜瘤组血清MBP水平已降低，但仍轻度高于术前，低于术后1、3 d（P<0.05）；胶质瘤组、听神经瘤组血清MBP均下降至术前水平，差异无统计学意义（P> 0.05），见表1。在脑膜瘤组、胶质瘤组中，不同肿瘤部位之间的MBP水平对比差异无统计学意义（F=0.842，P=1.515；F=0.516，P=0.247）。听神经瘤由于只发生于桥小脑角，无法进行不同发病部位的血清MBP对比研究。

2.2手术前后血清MBP水平与疾病特征指标的关联性分析

在脑膜瘤组中，手术前后MBP与肿瘤体积、瘤周水肿体积、手术时长等无相关性（P>0.05），术前MBP水平与术前KPS呈负相关（r=－0.527，P=0.017），术后第3天的MBP水平与出院时KPS呈负相关（r= －0.666，P=0.009）。在胶质瘤组中，术后第7天MBP水平与肿瘤体积呈正相关（r=0.673，P=0.002），术前MBP水平与瘤周水肿体积、术后水肿体积均呈正相关（r= 0.564，P=0.018；r=0.547，P=0.028），与术前KPS呈负相关（r=－0.530，P=0.021），与出院KPS无相关性（P> 0.05）；术后1 d的MBP水平与手术时长呈正相关（r= 0.526，P=0.017）。在听神经瘤组中，术后第1天、术后第7天的MBP水平与出院时KPS分别呈负相关、正相关（r=－0.751，P=0.020；r=0.673，P=0.002）；血清MBP与肿瘤体积、瘤周水肿体积、术后水肿体积、手术时长、术前KPS等无相关性（P>0.05）。

表1　各组手术前后血清MBP水平比较（μg/L，）

表1　各组手术前后血清MBP水平比较（μg/L，）

注：与术前比较，①P<0.05；与术前1 d比较，②P<0.05，③P<0.01；与术后1 d比较，④P<0.05，⑤P<0.01；与术后3 d比较，⑥P<0.01

例数 术前1 d 术后1 d 术后3 d 术后7 d健康对照组　21　0.239±0.147　/　/　/脑膜瘤组　20　0.360±0.252　0.896±0.539①③　1.082±0.996①③　0.455±0.365①②⑤⑥胶质瘤组　23　0.368±0.190　0.910±0.706①③　1.230±1.061①③　0.417±0.317④⑥听神经瘤组　18　0.350±0.144　0.598±0.386①②　0.799±0.605①②　0.643±0.463

3　讨论

本研究检测了3种颅内肿瘤患者手术前后血清MBP水平，发现其术后第1天、第3天持续升高，术后第7天降至术前水平，反映脑组织从损伤到愈合的过程，与前人的研究基本相符。杨新宇等[7]研究发现颅内肿瘤患者术前血清MBP水平较低者，术后第3天时其水平升高，术后第7天恢复正常；术前血清MBP升高者，术后第1、3天其水平降低，术后第7、14天时再升高，幅度约为2个标准差。Hoyle等[8]的研究结论与此相似。由于本研究中患者术前血清MBP水平均较低，术后血清MBP仅表现出先升高、后降低的趋势。以上两个研究均认为，术前MBP水平较低者，相应的术前脑损伤程度较轻，故术后第7天时升高的血清MBP就已降至术前水平；而术前MBP水平较高的患者，术前已存在一定程度的脑损伤，再加上手术损伤，术后脑组织的损伤程度更重，释放MBP的时间更长，故术后第7、 14天患者血清MBP仍处于较高水平。而本研究中，患者术前MBP水平均较低，可能是由于近年来患者更及时就诊，不至于出现疾病相关的脑损伤加重；术后MBP水平于第7天时很快恢复正常，可能得益于神经外科显微手术及术后管理水平的提高，使脑肿瘤切除术后脑损伤程度更轻、愈合更快。

本研究还在不同疾病与对照组之间、不同肿瘤部位之间进行MBP水平的对比，结果提示术前各疾病组MBP水平与健康对照组的无差异性，手术前后血清MBP的改变不因脑肿瘤类型、部位而异。徐广明等[9]的研究提示，良性、高分化的颅内肿瘤患者与健康成年人的血清MBP水平无差异，颅内恶性肿瘤患者的血清MBP则较健康人的升高（约5个标准差）。本研究中，脑膜瘤、胶质瘤、听神经瘤组与健康对照组之间血清MBP无差异，可能是因为包含较多良性肿瘤个体。此外，脑膜瘤组、胶质瘤组、听神经瘤组之间两两对比无差异，提示疾病组术后血清MBP水平峰状改变，可能是源于开颅肿瘤切除手术造成的脑损伤，而不因肿瘤类型、部位而异，这或将有利于血清MBP应用到不同开颅手术脑损伤的监测中。如果有非手术治疗的颅内肿瘤患者为对照组，将更有利于证实脑组织手术损伤和血清MBP改变之间的关系。

为了评估血清MBP与脑损伤临床指标（如KPS评分、影像学异常等）之间的一致性，本研究对两者进行关联性分析。在脑膜瘤组、胶质瘤组中，术前、术后MBP水平分别与术前、出院时KPS呈负相关，即评分越低，血清MBP水平越高，共同反映患者有较重的脑损伤。但在听神经瘤组中，不同检测时间的血清MBP与术前KPS未见相关性，与出院时KPS分别呈正负相关。由于只有负相关才是符合预期的，而正相关出现于术后第7天血清MBP与出院时KPS，这可能是由于部分患者术后第7天的MBP检测因为服从临床诊疗需要，而被提前到术后第5、6天进行；而此时较高水平的MBP可能导致相关分析上的误差。

除KPS外，本研究发现血清MBP水平与肿瘤体积、瘤周水肿体积、手术时长等的正相关关系仅存在胶质瘤组中，脑膜瘤组、听神经瘤组中未见相关性。这可能是因为胶质瘤在脑实质中浸润生长，对脑组织的压迫、对脑白质髓鞘的损害较脑膜瘤、听神经瘤更大。徐广明等[9]研究发现脑膜瘤、胶质瘤的肿瘤体积、瘤周水肿体积与非手术时血清MBP水平呈正相关。本研究的结果与此相似，均提示血清MBP水平与胶质瘤特征有关。

综上，术后血清MBP先升高后下降的改变，反映术后脑组织的损伤、愈合过程，与KPS、影像学参数等临床指标具有一定的一致性，与脑肿瘤类型、病灶部位无关。血清MBP具有作为手术脑损伤标志物的潜力。

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[8]Hoyle NR,Seeldrayers PA,Moussa AH,et al.Pre-and postoperative changes in serum myelin basic protein immunoreactivity in neurosurgical patients[J].J Neurosurg,1984,61:49-52.

[9]徐广明,崔才三,张庆林,等.脑肿瘤患者血清及脑脊液髓鞘碱性蛋白的测定及其临床意义[J].山东医药,1998,38:18-19.

（本文编辑：王晶）

Perioperative Change of Serum Myelin Basic Protein Levels in Patients Undergoing Intracranial Tumor Resection

LAN Chuan-liu,TAN Yuan-fu,XIAO Shao-wen,ZHANG Chao-yuan.Department of Neuro-surgery,The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China

Objective:To investigate the changes in serum level of myelin basic protein(MBP)in patients after intracranial tumor resection.Methods:Twenty patieints with meningioma(meningioma group),23 cases with glioma(glioma group)and 18 cases with intracranial acoustic neuroma(acoustic neuroma group),as well as 21 healthy controls(control group)were enrolled.All participients have received a cerebral tumor excision at the hospital.The serum MBP levels in the tumor groups before operation and at postoperative days 1,3 and 7,and in the control group were examined and analyzed.Results:The serum MBP levels were increased on the 1st and 3rd postoperative days,then declined on postoperative day 7 in the 3 tumor groups.There was no significant differences in serum MBP levels between the different lesions in the groups meningioma and glioma(F=0.842，P=1.515；F= 0.516，P=0.247).Only in the glioma group,there was a correlation between the serum MBP and volume of tumors, volume of edema,and duration of operation respectively.Conclusion:The changes in seral MBP levels may reflect the pathological progression in patients who underwent intracranial tumor resection.

myelin basic protein;intracranial tumor;craniotomy;brain damage

R741;R651.1+1;R651.1+5

A

10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.01.012

广西医科大学第一附属医院神经外科南宁530021

广西壮族自治区教育厅高校科研项目（No.桂教YB2014 078）

2015-07-04

谭源福

neurosurgui@vip. 163.com