李瑞珺，钱 方，陆 瑜，朱余兵（.解放军第454医院药学部，江苏 南京 000；.南京市第一医院药学部，江苏 南京 000）

1例甲巯咪唑致混合型药物性肝损伤患者的药学监护

李瑞珺1，钱 方2，陆 瑜1，朱余兵2
（1.解放军第454医院药学部，江苏 南京 210002；2.南京市第一医院药学部，江苏 南京 210002）

1例37岁女性患者，因“心悸消瘦1个月，肝酶明显升高”入院，入院诊断为“甲亢、肝功能损伤”。入院后，给予该患者口服甲巯咪唑行抗甲亢治疗，10 d后复查肝功结果显示肝酶升高，遂停用甲巯咪唑并行131I同位素治疗，之后再次小剂量给予甲巯咪唑，发现患者肝酶急剧升高。临床药师根据患者既往检查指标，对患者整体治疗过程进行药学监护，考虑可能是甲巯咪唑导致的药物性肝损伤。临床药师结合诊治指南明确药物性肝损伤规范诊断，协助医师优化治疗方案，同时对患者进行用药教育。经停药及保肝治疗10 d，患者肝酶恢复正常予以出院。

甲巯咪唑；药物性肝损伤；药学监护；临床药师

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损伤，可表现为任何类型的急性或慢性肝脏疾病。DILI是常见的药品不良反应之一，多种类别的药物均有涉及。甲巯咪唑（MMI）是临床常用的口服抗甲状腺药物（ATD）之一，该药所致肝脏损伤不良反应亦有报道。笔者对1例口服MMI导致肝损伤的案例进行药学监护，探讨临床药师在临床实践中如何分析评估肝损伤的原因、药物的相关性及药学监护切入点。

1 病例概况

患者，女性，37岁，因“心悸消瘦1个月，发现肝酶升高2 d”于2015年6月13日入院。患者1个月前无明显诱因出现心悸、消瘦，查甲功示：促甲状腺激素（TSH）0.01 mIU·L-1（0.55 ～ 4.78 mIU·L-1）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）37.74 pmol·L-1（3.5 ～ 6.5 pmol·L-1）、游离甲状腺素（FT4）＞100 pmol·L-1（11.5 ～ 22.7 pmol·L-1）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）204.8 IU·mL-1（＜ 115 IU·mL-1），促甲状腺激素受体抗体（TRAb）4.07 IU·L-1（＜ 1.75 IU·L-1），诊断为“甲亢、Graves病”。查肝功能示：丙氨酸氨基转移酶（ALT）27 IU·L-1（7 ～ 40 IU·L-1）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）27 IU·L-1（13 ～ 35 IU·L-1）、碱性磷酸酶（ALP）87 IU·L-1（25 ～ 200 IU·L-1），血常规无异常。给予患者MMI 10 mg，tid药物治疗。10 d后复查肝功能（2015年5月14日）示：ALT 100 IU·L-1、AST 61 IU·L-1、ALP 83 IU·L-1。由于患者出现肝酶升高，遂停用MMI，并于2015年5月25日行131I同位素治疗。行同位素治疗前（2015年5月24日）复查肝功能示肝酶较前明显好转，肝功能示：ALT 52 IU·L-1、AST 36 IU·L-1、ALP 86 IU·L-1。患者同位素治疗后（2015年5月28日），因患者甲状腺激素水平仍较高，有诱发甲亢性心脏病风险，遂予MMI 10 mg，qd治疗。半个月后患者复查肝功能（2015年6月13日），发现肝酶升高明显，ALT 206 IU·L-1，AST 410 IU·L-1，ALP 162 IU·L-1，门诊拟“甲亢，肝功能损伤”收住入院。

入院查体：T 36.3 ℃，P 80次·min-1，R 16 次·min-1，BP 110/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。患者神清精神可，甲状腺Ⅱ度肿大，质韧，未触及结节，双手指颤试验阴性，心肺腹部体征阴性，双下肢不肿。辅助检查：甲功（2015年6月13日）：TSH 0.01 mIU·L-1、FT35.89 pmol·L-1、FT420.80 pmol·L-1。入院诊断：1）甲亢；2）肝功能损伤。

2 主要治疗经过

患者入院后查血常规、血脂分析、肾功能、电解质、心电图基本正常，病毒性肝炎指标无异常，自身免疫指标阴性，肝酶升高明显。临床药师对治疗过程进行梳理，患者初次肝酶升高后停用MMI，后行131I治疗，后再次小剂量服用MMI，患者肝酶再次急剧升高。临床药师高度怀疑是MMI所致DILI，建议医生立即停用MMI，并予保肝降酶治疗：1）注射用还原型谷胱甘肽1.8 g + 0.9%氯化钠注射液250 mL，qd，ivgtt；2）异甘草酸镁注射液0.15 g + 0.9%氯化钠注射液250 mL，qd，ivgtt。同时继续予控制心率、补充维生素治疗。入院第8天（2015年6月22日）复查肝功能示：ALT 35 IU·L-1，AST 22 IU·L-1，ALP 96 IU·L-1。肝酶均较入院时大幅下降，提示停用MMI与保肝降酶治疗有效，患者肝功能已基本恢复正常。同时复查甲功三项提示甲状腺激素水平较前下降，考虑病情好转，准予出院。患者出院后定期复查，1个月后（2015 年7月25日）复查肝功能正常，FT3、FT4正常，3个月及6个月复查未出现异常。患者肝功能指标监测结果详见表1。

表1　患者肝功能指标监测结果Tab 1 The monitoring results of liver function in patient

3 临床药学监护

3.1药物性肝功能损伤与可疑药物之间相关性的分析

导致肝功能损伤的原因有多种，包括肝炎病毒感染、胆道病变、饮酒、药物、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝病、职业或环境毒物所致［1］。同时甲亢本身也可导致肝损伤，其主要机制是肝细胞耗氧增加的同时，肝血流并未相应增加，从而造成肝细胞缺氧，坏死［2］。

DILI的临床诊断标准为：1）有与DILI发病规律相一致的潜伏期，一般在5 ～ 90 d内；2）有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；3）必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；4）再次用药反应阳性。符合以上诊断标准的前三项，或前三项中有两项符合，加上第四项，均可确诊为DILI［3］。

MMI是一种临床常用的ATD，其药理作用主要是抑制甲状腺内碘的有机化过程，使酪氨酸碘化和偶联发生障碍，从而抑制甲状腺素的生成。常见的不良反应有粒细胞减少、皮疹和肝功能损害。MMI导致肝损伤的机制一般可分为非免疫机制与免疫机制：1）药物直接毒性作用，MMI及其代谢产物N-甲基硫脲和乙二醛可影响肝细胞线粒体膜电位，使氧自由基和过氧化脂质体形成增加，同时使肝细胞内还原型谷胱甘肽储存量减少，致使MMI及其代谢产物对肝细胞毒性作用增强；2）免疫介导机制，被破坏的肝细胞可激活自身免疫系统，进一步破坏肝组织，加重肝损伤。MMI致肝损伤主要以胆汁淤积型肝损伤为主，其次为肝细胞损伤型和混合型［4］。咪唑类ATD引起的肝损伤为非剂量依赖性。相关研究认为可能的发病机制与机体异质性有关，免疫介导的肝细胞损伤或变态反应可能起重要作用。主要证据有：1）ATD引起肝功能损伤患者淋巴细胞转化试验阳性。2）药物重新使用时，小剂量在短时间内即可引起肝损伤。3）肝穿刺病理以肝小叶内淋巴细胞浸润为主。4）肝损伤与药物剂量无关［5］。

临床药师对本例患者MMI致DILI的相关性分析如下：1）该患者入院后首先排除了肝损伤的其他病因。患者无饮酒史，可排除酒精性肝损伤；B超提示无胆道疾病；心电图未见异常；甲肝、戊肝、丙肝抗体及肝纤维化指标均正常，排除上述原因，患者肝损伤可能是药物引起或甲亢疾病本身引起。2）患者因甲亢接受了131I同位素治疗，治疗后由于被同位素破坏的甲状腺滤泡释放大量甲状腺激素，造成一段时间内甲状腺激素水平仍较高，MMI第二次小剂量使用。治疗后患者的甲亢症状已大为缓解，入院时复查甲状腺功能示FT3、FT4在正常范围内，由此判定患者在第二次用药后肝酶升高的期间内，甲亢已逐步缓解，甲亢导致的肝功能损伤可以排除。3）该患者初次服用MMI（10 mg，tid）10 d后出现肝酶升高，由于当时患者甲亢症状仍然较重，药物与疾病本身的因素混杂，鉴于用药安全以及患者准备行同位素治疗的考虑，停用怀疑药物MMI。停药后经保肝降酶治疗，患者肝酶指标迅速恢复。行131I治疗后，再次接受MMI （10 mg，qd）治疗，半个月后复查肝酶升高明显。此时患者甲亢已较前缓解，依据DILI临床诊断标准，可确诊为MMI引起的肝功能损伤。再次用药后ALT和ALP水平同时升高，ALT/ALP升高倍数为3.18倍，表现为混合性肝损伤。4）患者初次服用MMI后肝酶上升缓慢，再次小剂量用药后肝酶急剧上升，表现为急性肝功能损伤，经停药保肝治疗后肝酶的恢复也非常迅速，符合文献报道的免疫介导的发病机制，即“药物重新使用时，小剂量在短时间内即可引起肝功能损伤”，提示该药品不良反应的发生与患者的特异体质相关［5］。

3.2出现药物性肝损伤后治疗方案的调整

DILI的基本治疗原则是：1）及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；4）急性或亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植［6］。

该例患者及时停用MMI并接受了降酶保肝治疗。临床常用降酶保肝药物有：抗炎类甘草酸制剂，肝细胞膜修复保护剂，解毒类，抗氧化类药物，利胆类药物等。保肝药物的药理作用存在差异，不同药物其作用机制和作用位点不同，应结合病因肝脏炎症的特点和不同药物的功能特性进行适当选择，合理搭配可更好地起到保肝作用。同时使用的保肝药物种类不宜过多，通常选用1 ～ 2种药物，最多一般不超过3种［7］。有随机对照研究显示异甘草酸镁可较好地降低DILI患者的ALT水平［8］。炎症较重患者可选用解毒类药物如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸，可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。目前甘草酸制剂与还原型谷胱甘肽联合保肝治疗疗效的研究较多。有还原型谷胱甘肽治疗DILI系统评价显示在降低ALT方面联合治疗优于单药治疗，但由于纳入研究较少，上述结论还需更多临床试验证实［9］。临床药师根据该患者病情，评估其肝损伤类型，明确DILI的规范诊断为药物性肝损伤，混合型，急性，RUCAM 12 分（极可能），严重程度1级。目前国际上通常将急性DILI的严重程度分为1 ～ 5级，该患者尚未有总胆红素升高明显及凝血异常情况，但考虑该患者肝酶升高超过10倍，且MMI导致DILI的机制可能有使肝细胞内还原型谷胱甘肽储存量减少，因此临床药师建议选用两种保肝药物甘草酸制剂及谷胱甘肽，不建议使用超过3种保肝药物，以免增加肝脏负担。除药物治疗外，临床药师还叮嘱患者适当休息，饭后安静休息，利于肝脏血液循环，同时合理饮食，不宜进食高脂肪、高蛋白及高糖食物，以减轻肝脏负担。

由于该患者接受小剂量MMI后出现急性肝功能受损，考虑与免疫介导的发病机制有关，临床药师建议该患者今后应避免再次接受MMI治疗，如甲亢复发，建议再次行131I治疗，可适当增加131I剂量，而对于多次复发的少数患者可建议手术治疗［10］。

3.3注意事项

DILI与患者的特异体质密切相关，药师在药学问诊中，应仔细询问患者的既往用药史与药品不良反应史，对于高敏患者，应及时提示医生，加强对患者肝肾功能指标的复查。药物治疗期间，临床药师要加强药学监护评估可能的不良反应，由于甲状腺功能亢进疾病本身也可引起肝酶的升高，使用ATD进行治疗前应检查肝功能，明确患者肝酶等生化指标的基线值。

用药过程中需定期监测肝脏血清学指标，推荐至少每月1次，对于肝酶达到正常值上限2 ～ 5倍的无症状者，建议每1 ～ 2周监测肝脏血清学指标的动态变化，如果肝酶水平继续升高或者大于正常值上限10倍，需要立刻停药观察。MMI致肝损伤最常发生于初次用药后3个月内，在开始治疗的3个月内患者应定期随诊［11］。同时注意患者接受MMI治疗出现肝损伤后应谨慎替换使用丙硫氧嘧啶（PTU），其所致肝损伤比MMI更严重且常见，有潜在的危及生命的肝细胞毒性［12］。若对ATD出现过敏或不良反应，可建议行131I治疗，治疗前至少3 d需停用MMI［10］。临床药师在进行患者用药教育时，应加强患者自我监测方面的教育。除了强调定期复查外，应告知患者如服药后出现纳差、乏力、黄疸等症状时需及时就医。应注意第一次的肝功能检查一定要在第一次服药前进行，这样才能更好指导后期用药。

4 讨论

MMI用于ATD疗效确切，但需警惕其引起的肝功能异常等不良反应。本例患者两次服用MMI发生肝损伤，临床药师通过梳理患者治疗过程明确并评估患者DILI类型，建议医师有针对性的选择治疗药物。甲亢患者肝损伤的处理关键是明确肝损伤原因，注意监测并及时停用可疑药物和合理使用保肝药物，同时选择合适的后续甲亢治疗方案。临床药师在协助医师时应充分发挥其药学知识，做好药品不良反应的处理、治疗方案的优化，以及患者用药教育，为患者提供全程化的用药监护。

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Pharmaceutical care on a patient with methimazole-induced liver injury

LI Rui-jun1， QIAN Fang2， LU Yu1， ZHU Yu-bing2
（1. Department of Pharmacy， No.454 Hospital of PLA， Nanjing 210002， China；2. Department of Pharmacy， Nanjing First Hospital， Nanjing 210002， China）

One 37-year-old female patient was admitted to hospital because of palpitations and emaciation for one month and significant elevation of liver enzyme. The patient was diagnosed with hyperthyroidism and liver injury. The patient received methimazole orally for the treatment of hyperthyroidism， while elevation of liver enzyme was discovered after 10 days of methimazole therapy. Methimazole was stopped， and131I therapy was used. After that， the patient took low dose of methimazole， the sharp rise of liver enzyme was found. Clinical pharmacists provided pharmaceutical care over the whole treatment period. According to previous examination indexes， the clinical pharmacists highly suspected the liver injury was induced by methimazole. Combining with treatment guidelines， clinical pharmacists assisted physicians to clarify the diagnosis of drug-induced liver injury and optimize treatment regimens， and the pharmaceutical care and medication education were carried out during the treatment. After withdrawal of methimazole and symptomatic treatment for 10 days， the patient was discharged with an improved condition.

Methimazole； Drug-induced liver injury； Pharmaceutical care； Clinical pharmacist

R977.1+4

A

1672 - 8157（2016）04 - 0227 - 04

陆瑜，男，主任药师，主要从事医院药学工作。E-mail：luyunj@hotmail.com

李瑞珺，女，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：jsliruijun@163.com

2016-02-15

2016-04-25）