庄媛媛　马培　林明宝　侯　琦（中国医学科学院协和医学院药物研究所　北京100050）

●综述与进展●

JAK激酶抑制剂在类风湿性关节炎治疗中的研究进展*

庄媛媛马培林明宝#侯琦#
（中国医学科学院协和医学院药物研究所北京100050）

类风湿性关节炎；JAK激酶抑制剂；研究进展

类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是临床上常见的炎症性自身免疫性疾病，全球发病率高达0.5%～1%［1］，其主要病理表现为滑膜组织炎性细胞浸润、血管翳形成以及进行性关节软骨和骨破坏，最终关节畸形甚至功能丧失［2］。当前，临床上仍缺少有效的治疗药物，其治疗则主要以减轻疼痛、缓解症状、控制病情发展为目的，常用的药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素类、抗风湿药物（DMARDs）和生物制剂等。然而，长期使用NSAIDs和糖皮质激素类药物存在较大的毒副作用，而DMARDs起效慢疗程长，联合NSAIDs或糖皮质激素类药物可减轻症状，但不可逆转关节损伤、不能有效控制病情进展和骨破坏，且不良反应相对严重。生物制剂则是新型RA治疗药物，可特异性与相应的靶点结合，起效迅速且作用明显，但是，仍有高达30%的病人对其药物反应不足［3］。因此，研究开发新的RA治疗药物仍是RA临床治疗的关键任务之一。

JAK/STAT信号转导通路在RA病理生理学过程中的重要作用已受到关注。RA的发病进展涉及多种炎症细胞和炎症因子。而JAK/STAT信号通路对RA疾病炎症进程中T细胞、B细胞、巨噬细胞、滑膜细胞和软骨细胞等多种细胞的炎症级联反应、细胞异常状态均有重要的调控作用［4］。当前，JAK抑制剂已成为类风湿性关节炎治疗药物研究的热点，许多小分子抑制剂正在临床前及临床试验研究的各阶段中。为此，本文就JAK/STAT通路在RA中的作用机制及其抑制剂的最新进展进行了简要的总结。现报道如下：

1　JAK/STAT的结构和功能

1.1JAK蛋白的结构与功能JAKs属于胞内非受体酪氨酸蛋白激酶超家族，目前发现的有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。其中JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统中，而其他则广泛分布于体内各种组织和细胞中。JAK1在由二型细胞因子（如IFNα/β、IFN-γ、IL-10）、γc受体亚型（如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和 IL-21）、gp130亚型（如 IL-6、IL-11、白血病抑制因子、制瘤素M和睫状神经营养因子）和G-CSF（粒细胞集落刺激因子）介导的细胞信号转导通路中有重要作用［5］；JAK2与JAK1和 JAK3相同，均可被γc家族细胞因子激活，同时也可以被其他的因子激活如βC家族细胞因子、红细胞生成素和促血小板生成素［6～7］；JAK3相对于其它的JAK激酶的表达更有选择性，主要是表达于造血细胞，可选择性的被γc家族的细胞因子如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21所激活［8］，在免疫炎症性疾病的发生发展中有着重要的作用；TYK2是JAK家族中的第一个成员，可以与细胞因子IL-12和IL-23家族，Ⅰ型INF（IFNα/β）家族、IL-6家族和IL-10家族受体相结合来参与细胞信号转导［9］，抑制TYK2活性或许能成为没有广泛抑制的自身免疫性疾病的有效治疗方案［10］。如图1，JAK家族成员从C末端到N末端依次拥有7个同源结构域（JAK homology domain，JH）：JH1为激酶区，编码蛋白激酶功能；JH2为激酶样区或是伪激酶区，对JH1的活性起调节作用；而JH3-JH7为非编码功能域，但能调节JAK与受体的结合［11］。

图1　JAK的基本结构

1.2STAT蛋白的结构与功能STAT蛋白家族中有 7个成员，分别是 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6，广泛分布于机体的组织和细胞当中，具有相同的基本结构（图2），从N端到C端共有6个区域，其中，N末端区为STAT结合区，为STAT形成二聚物的部位，可与其他转录因子结合；DNA结合区调节STAT与靶基因调控区DNA的结合；SH2区的功能是识别特异性的受体酪氨酸激酶区域，与活性JAK协同促进STAT二聚体形成；转录活性区主要是调控转录反应。

JAKs和STATs之间相互作用在细胞因子信号传递中起着重要作用。JAKs选择性结合到I和II型细胞因子的膜近端结构域、磷酸化细胞因子受体并诱导多种STAT家族信号蛋白的招募，进而直接调控转录因子的基因表达［12］。

图2　STAT的基本结构

2　JAK/STAT信号通路在RA疾病进程中的作用

RA是一种由多种细胞因子参与介导的慢性炎症性疾病，参与其致病过程的关键细胞因子有干扰素（IFN）-α、IFN-β及白介素（IL）-6、7、10、12、15、21、23、1、17、18，转化生长因子（TGF-β）和肿瘤坏死因子（TNF）等，其中大部分都是通过JAKs通路激活促炎症反应基因的表达。在RA发病过程中，JAK/STAT处于激活状态。在RA患者血浆中的IL-6增加的水平与 CD4+T细胞和单核细胞中STAT3磷酸化水平相关，也就是IL-6可以使RA患者的STAT3磷酸化水平升高［13］。Kiyoshi Migita等证明了JAK抑制剂CP690550通过调节JAK/STAT信号通路抑制了类风湿关节炎滑膜细胞中制瘤素诱导的IL-6产生。

JAK/STAT信号通路是重要的细胞内信号转导通路，它参与调控多细胞的生存、增殖、分化、活化、凋亡及功能发挥。促炎细胞因子、抗炎细胞因子或生长因子与细胞的特定膜结合受体相互作用后STATs被激活，应答基因转录，介导炎症和RA的发生发展［14］。JAK/STAT信号转导通路涉及IFNs（α，β，γ）大多数白介素以及其它细胞因子和内分泌因子，如EPO、TPO、GH、制瘤素M、白血病抑制因子、GM-CSF和PRL等［15］。有研究表明，IL-2、IL-6、IL-21、IFNs及GM-CSF等在RA的滑膜细胞和滑膜组织中水平明显升高，这些因子可通过不用的途径激活JAK/STAT信号通路［16～17］。如图3所示，JAKs作为细胞内的激酶，在细胞因子或生长因子与膜受体相互作用后介导生化信号的产生，从而影响细胞免疫介导反应。当细胞表面的受体和相应的配体（如IL-2，IL-4，IL-6，IL-7，IL-9，IL-15等）结合后，形成同源或异源二聚体，使细胞质内的JAKs相互磷酸化而被激活，磷酸化受体酪氨酸残基，而STATs通过Src SH2结构域将STAT补位到受体复合物的酪氨酸磷酸化特异位点，JAKs接近STATs并使STAT的一个羟基酪氨酸磷酸化，从而激活STAT。活化后的STAT与受体分离，形成同源二聚体或异源二聚体，转到细胞核，与DNA上的特定调节序列结合，调节基因转录［18］。

图3　JAK/STAT胞内信号转导示意图

3　JAK抑制剂在RA治疗中的研究进展

以JAK为靶点，开发JAK抑制剂已成为众多国际医药公司的研发热点。目前，已有多个JAK抑制剂处在临床研究和应用的各个阶段。本部分分别对用于RA治疗的选择性JAK抑制剂和非选择性JAK抑制剂进行简要总结。

3.1非选择性JAK抑制剂查阅文献报导以及相关临床研究数据库，如表1所示，获得10个用于RA治疗的非选择性JAK抑制剂信息。

表1　用于RA治疗的非选择性JAK小分子抑制剂

3.1.1Tofacitinib（CP690550）由辉瑞公司研发，于2012年11月被美国FDA批准用于MTX反应不足或不耐受的中重度RA患者的第一个口服有效的JAK抑制剂。Tofacitinib是非选择性JAK抑制剂，但对JAK3具有较高的选择性抑制作用，且对JAK3（IC50=1 nM） 的抑制活性分别是 JAK1（IC50=112 nM）和JAK2（IC50=20 nM）的110倍和20倍［19］。Tofacitinib可阻止干扰Th2和Th17的分化，抑制IL-22、IL-17、IL-23和Ⅰ型IFN等的表达［20～21］，抑制JAK2介导信号转导通路，在体内引起贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等血液系统相关的疾病［22］。临床研究结果表明，受试者以每两天5-15mg的剂量服用Tofacitinib4-48周，可有效治疗RA［23］。而且，Ⅲ期临床调查研究结果也表明，5mg和10mg剂量组Tofacitinib对RA的有效性，但是，接受高剂量的患者表现出了毒副作用［24］，包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。为此，欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）综合考虑Tofacitinib的有效性及其不良反应等方面因素［25～26］，未批准其在欧洲上市。

3.1.2Baricitinib（INBC-28050）由Incyte和Lily公司联合开发，主要用于治疗RA、银屑病和糖尿病性肾病，可显著抑制JAK1和JAK2，对JAK1（IC50=5.9 nM）和JAK2（IC50=5.7 nM）的抑制作用是TYK2（IC50=53 nM）的10倍及JAK3（IC50=560 nM）的100倍［27］。一个52周的扩展临床研究结果［28］表明，Baricitinib在每日2次、每次2～4 mg的剂量给药可明显改善RA症状，减少侵蚀和关节腔狭窄，并且没有机会感染和其它严重的不良反应［29～31］。目前，Baricitinib的关键Ⅲ期临床研究已经完成，研究数据显示，Baricitinib给药组ACR20反应率明显高于安慰剂组［32］。可见，Baricitinib可能成为继Tofacitinib之后上市的用于RA治疗的JAK抑制剂类药物。

3.1.3Peficitinib（ASP-015K）是 Astellas和Janssen共同研发的JAK抑制剂。Astellas的抑制剂Peficitinib在2009年12月开始其Ⅰ期临床研究。2012年10月Janssen在牛皮癣病人Ⅱa期临床研究成功后获得除日本外的全球开发和商业化的权利。Peficitinib是JAK1和JAK3的选择性抑制剂，在EPO诱导的白血病细胞增殖中其对JAK1和JAK3的选择性是JAK2的14倍。其能有效抑制佐剂诱导的大鼠关节炎［33］，且Ⅱ期临床研究数据显示其对类风湿关节炎病人也是有效的。

3.1.4SB1578是新加坡S*BIO Pte Ltd.公司开发用于治疗RA的新型口服JAK2小分子抑制剂，其对JAK2（IC50=46 nM）比对TYK2（IC50=230 nM）的抑制活性强的5倍，也比JAK1和JAK3高60倍，同时对参与RA发病的FLT3和c-Fms也有很强的抑制活性。SB1578可同时阻断这3种激酶及其下游的信号通路，进而改善RA症状［34］。它不仅可以阻滞关节炎的发生，还可以有效改善二型胶原诱导的关节炎小鼠软骨损伤和骨吸收。SB1578可以减轻炎性反应阻止巨噬细胞和中性粒细胞的浸润，从而减轻关节症状［35］。

3.1.5JTE-052是由Japan Tobacco Inc.研发的JAK小分子抑制剂。它可抑制JAK1（IC50=2.8 nM）和 JAK2（IC50=2.6nM）， 分 别 是 对JAK3（IC50=13nM）和TYK2（IC50=58nM）的5倍和20倍。研究表明，在大鼠CIA模型和AIA模型上，JTE-052可明显抑制关节炎症和关节损伤，并可改善AIA大鼠运动机能和疼痛过敏［36］。

3.2选择性JAK抑制剂当前正在研究的选择性JAK抑制剂总结如表2。

3.2.1Decernotinib（VX-509）由Vertex公司研发。Decernotinib具有很强JAK3的选择性抑制作用，其Ki值为2.5 nM［37］。该药物在2008年10月开始了其Ⅰ期临床实验，并在2013年年中完成了Ⅱb期临床研究。研究数据显示：其对患者ACR及疾病活动指数的评价均有明显的剂量依赖效应，且受试者对Decernotinib表现出了很好的耐受性，最常见的不良反应是头疼，与安慰剂对比的感染率有所增加，增加6.5%［38］。

3.2.2Filgotinib（GLPG0634）由Galapagos公司研发的选择性JAK1抑制剂，用于治疗类风湿关节炎和克罗恩氏病。Van等研究表明［39］，Filgotinib可明显抑制胶原诱导的关节炎疾病进程，且具有很好的剂量依赖性。2013年，美国风湿病学会会议上首次报道Filgotinib通过体内代谢物活性增强来对类风湿关节炎起治疗作用［40］，其对MTX不敏感的36例RA患者临床试验结果显示，Filgotinib给药组相对于安慰剂组可实质性改善ACR20和DAS28评分，并表现出良好的耐受性［41］。目前，Filgotinib处于Ⅱ期临床实验研究当中。

3.2.3ABT-494由AbbVie开发的第二个JAK抑制剂，可选择性抑制JAK1，比对JAK2的选择性高出74倍，被称为第二代抑制剂。ABT-494用于抗TNF治疗无效的RA患者的Ⅱ期临床实验在2013开始［42］。BAT-494可通过与ATP结合位点外的其他区域相互作用来提高对JAK1的选择性，并且相比抗关节炎剂量的Tofacitinib，并未见其影响红细胞生成素信号和外周自然杀伤细胞的计数。

3.2.4AC430是Abmit公司开发用于治疗以RA为主的多发性炎症和自身免疫性疾病的JAK2小分子抑制剂。AC430可以选择性的抑制JAK2的活性（IC50=68 nM）。临床前研究显示，AC430可以明显抑制小鼠CIA的炎症反应、血管翳形成及软骨损伤，且未见严重的毒副反应，通过作用于干扰血小板生成素刺激的 JAK2/pSTAT5信号通路，抑制STAT5的磷酸化，进而产生抗炎作用［43］。Ⅰ期临床研究报道，其临床实验表现出很好的剂量依赖性且未有明显的不良反应，但具体数据结果尚未公布。

3.2.5INCB039110和INCB047986均为Incyte研发的JAK1的抑制剂。INCB039110用于治疗RA、骨纤维化和牛皮癣，在大鼠佐剂关节炎模型上，表现出很好的抗关节炎活性，且未影响EPO诱导刺激的网织红细胞［44］。INCB039110有良好的耐受性，在前期该化合物主要用于RA的治疗研究上，但在2013年 Incyte公司宣布出于战略上的考虑，将INCB039110的适应症主要定位为肿瘤。其同系物INCB047986用于治疗RA的II期临床试验于2014年开始，目前还未见更多的结果公布。

3.2.6R348是Rigel Pharmaceuticals公司开发的口服JAK3小分子抑制剂，其对syk激酶也有明显的抑制活性，并且具有很好的药动学和生物活性［45］。目前还未见更多的该药物相关报道。

3.2.7DNX-04042是Dynamix研发的JAK3小分子抑制剂。其对JAK3的选择性是JAK2的1500多倍，主要是用于自身免疫性疾病和血液病学的恶性肿瘤。在2013年，Dynamix宣布将与CleveXel合作，其将致力于RA治疗的研究。

表2　用于RA治疗的选择性JAK小分子抑制剂

4　总结与展望

当前，JAK抑制剂研发前景看好，是国际各大医药公司关注的热点。由于JAK/STAT信号转导通路介导机体多种生理学过程，对免疫过程起多向调控作用，JAK激酶抑制在疾病治疗的同时，也产生由于广泛抑制所带来的不良反应，如增加毒性和高胆固醇、感染等副作用的风险［46］。所以，单一JAK靶点抑制剂更为被关注，目前的研究主要集中于靶点JAK1、JAK2和JAK3的选择性抑制剂的研发。

此外，RA进程中IL-23是一个关键因子。它参与了IL-17诱导的TH17 T细胞产生及分化。IL-23受体是干预RA的主要潜在靶点，而它受到TYK2的调控。当前TYK2的选择性抑制剂研发远远少于其他三类抑制剂，因此新型TYK2抑制剂也是JAK激酶抑制剂研发的一个新方向。但是，关于JAK激酶多靶点抑制对RA病情控制是否更为有效，在研究中还广受争论。许多选择性JAK激酶抑制剂在后续研究中报道也作用于其他靶点，其多靶点被抑制产生的副作用在研究中倍受关注和控制。

综上所述，RA是一种炎症性自身免疫性疾病，由JAK介导的多种炎性细胞因子转导通路参与了RA的发展。开发JAK抑制剂阻断JAK/STAT信号转导通路，可以有效的缓解RA症状，并有助于的深入了解RA的发病机制，为RA治疗药物的发展提供新的思路。同时，JAK抑制剂也或可成为RA的主要治疗药物，为RA患者的治愈提供新的希望。

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R593.22

A

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.01.047

国家自然科学基金面上项目（编号：81473398）；协和青年基金资助项目（编号：3332015163）；国家科技重大专项“重大新药创制”十二五项目（编号：2012ZX09301002001002与2012ZX09501）；

2015-12-25）