徐　鹏,康　亭，刘海燕，孙卫卫，解亚楠，曹雪滨△

(1.解放军第252医院心内科，河北 保定 071000；2.保定市第二医院急诊科，河北 保定 071000)



力竭运动后不同时相大鼠心电图、心功能变化及Nrf2的作用*

徐鹏1,康亭2，刘海燕1，孙卫卫1，解亚楠1，曹雪滨1△

(1.解放军第252医院心内科，河北 保定 071000；2.保定市第二医院急诊科，河北 保定 071000)

目的：研究大鼠力竭运动及运动结束后心电图、心功能的动态变化规律及转录因子E2相关因子(Nrf2)相关的氧化应激变化，为运动性心脏损伤防治提供依据。方法：SD大鼠随机分为5组(n=6)：对照组(Con)组、力竭组(EE)、力竭恢复6 h，12 h，24 h组(EER6、EER12、EER24组)。急性力竭游泳建立损伤模型。分别对各组动物进行心电图描记，压力容积导管检测心功能改变，ELISA法观测血清ROS，Nrf2，GPX及CAT变化。结果：① EE组心率(HR)，收缩末期压力(Pes)，发展压，动脉弹性，压力上升，下降最大速率(dP/dtmax、-dP/dtmin)降至最低。舒张末期压力容积、收缩末期容积、搏出量、Tau值增大。EER6、EER12、EER24组HR、Pes、dP/dtmax、-dP/dtmin与EE组相比均差异显著。②EE组、EER6、EER12、EER24组与Con组相比心率加快，QT间期延长，P波R波ST段数值增高，但恢复各组与EE组相比无统计学意义。③EE组大鼠血清ROS、Nrf2含量升高，GPX含量降低，CAT在EER6组降至最低。④血清Nrf2水平与ROS，-dP/dtmin呈正相关,与HR、Ea呈负相关。血清ROS水平与EF，-dP/dtmin呈正相关，与HR、Ea、dP/dtmax呈负相关。结论：力竭运动后心脏生物电改变，舒缩功能均受损，以舒张功能减退突出，随力竭恢复时间延长，心脏舒缩功能逐步恢复，这与Nrf2调节GPX，CAT降低氧化应激有关。

心功能；力竭运动；氧化应激；转录因子E2相关因子；大鼠

力竭运动运动时间长运动强度大，在运动员和部队官兵军事训练及执行任务时时有发生，力竭运动导致心脏损伤的问题已成为关注点。力竭运动作为一种强烈的刺激因素，在超负荷训练应激状态下，心肌细胞缺血缺氧，产生损害因子，增加心肌细胞自由基数量和脂质过氧化水平，氧化应激使细胞膜完整性、稳定性受到不同程度影响和损伤，心肌超微结构、心电活动、生化指标、心功能，能量代谢改变等引起运动型心脏损伤。

转录因子E2相关因子(nuclear factor erythroid-2-related factor2,Nrf2)作为细胞抗氧化反应的中枢调节者，与抗氧化应答元件(antioxidant responsive element,ARE)相互作用调节抗氧化蛋白的表达，通过抑制氧化应激，对心血管系统稳态起关键的调控作用，在心肌缺血缺氧损伤中发挥重要作用。力竭运动对心肌细胞的超微结构变化主要表现为缺血缺氧改变。对于缺血缺氧是如何通过Nrf2 来影响心肌组织、心电、心功能、细胞能量供应情况鲜有报道，特别是关于力竭运动后Nrf2蛋白含量在不同时相的变化尚无研究报道。

因此，本研究通过一次力竭游泳运动建立大鼠运动性心肌损伤的实验模型，观察心电图、心功能、血清Nrf2及其下游抗氧化酶含量在力竭运动后的动态变化规律，探讨力竭运动氧化应激情况在运动性心肌损伤发生中的调节作用，对力竭运动结束后心肌损伤的动态变化规律及其氧化应激机制进行研究，以期对了解心脏对运动的适应规律，这对预防运动性猝死的发生以及指导其临床治疗具有重要意义。

1　材料与方法

1.1实验动物

雄性SD大鼠30只(471±36)g，由河北医科大学实验动物中心提供，实验动物许可证号：SCXK(冀)2013-1-003。国家标准啮齿动物干燥饲料喂养，自由饮食，动物室内温度18℃～22℃，相对湿度40%～55%。

1.2药品与试剂

大鼠过氧化氢酶(catalase,CAT)酶联免疫检测试剂盒，大鼠谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX)酶联免疫检测试剂盒，Nrf2酶联免疫检测试剂盒，均为美国BD公司分装。大鼠活性氧(reactive oxygen species,ROS)酶联免疫检测试剂盒(美国RD公司)

1.3主要仪器及设备

压力容积导管SPR-838(美国Millar公司)，MutiscanGO 酶标仪(美国Thermo公司)，PowerLab数据采集分析系统(澳大利亚ADInstruments)，生物电放大器(澳大利亚ADInstruments)，针电极(ADInstruments,澳大利亚)，鼠笼(code，美国)，SIGMA 3K15高速冷冻离心机(美国Sigma公司)，医用离心机TL80-2型(中国天力医疗器械有限公司)，实验室超纯水机Master-s UF(上海和泰仪器有限公司)，微型旋涡混匀器(德国IKA)，37℃恒温培养箱(湖北黄石医疗器械厂)。

1.4动物模型建立及分组

健康SD大鼠随机分为5组(n=6)：对照组(Con组)、力竭组(EE组)、力竭恢复6 h组(EER6组)，力竭恢复12 h组(EER12组)、力竭恢复24 h组(EER24组)。对照组不运动，各力竭组大鼠进行2 d适应性游泳运动(每次20 min)，吹干皮毛进行适应性心电描记训练。正式实验时，依据经典Thomas实验方案，参照其标准[1]，各力竭组大鼠尾部负体重3%锡丝，通过一次力竭游泳运动建立不同时相的运动心肌损伤实验动物模型。对照组在安静时进行实验，EE组在一次性力竭运动后立刻进行实验，恢复组(EER6、EER12、EER24)分别于力竭运动后6 h、12 h、24 h进行试验。对照组在与恢复组相应时间点进行实验，因不同时间点测定结果统计无差异，故选取24 h作为统计表中对照组。

1.5心功能参数测定[2]

大鼠称体质量，3%戊巴比妥钠(40 mg/kg ip)麻醉，仰卧位固定于手术台。颈部备皮消毒，行颈正中切口，分离气管插管。分离右侧颈总动脉，从颈总动脉下穿两条4-0丝线，取其中一条线结扎头端。动脉夹夹闭颈动脉的近心端。于结扎处近心端剪一切口，经此切口沿颈动脉逆血流方向向左室内插入压力容积导管，用Chart7软件实时记录麻醉大鼠左心室压力容积波形，根据生理记录仪压力波形变化判断导管位置,用另一条丝线将血管与导管固定。记录基础曲线15 min。腹部备皮消毒，行腹正中切口，快速压闭下腔静脉，记录心脏前负荷改变的波形的变化。自颈前静脉快速注射30%NaCl溶液20 μl，记录注射高渗盐水后压力-容积波形变化。肝素抗凝抽血，注满定标套件定标腔后 行手动定标。应用Chart7软件P-V模块测定：心率(heart rate,HR)、左室收缩末期压力(end-systolic pressure,Pes)、左室舒张末期压力(end-diastolic pressure,Ped)、左室发展压(developed pressure,Pdev)、左室收缩末期容积(end-systolic volume,Ves)、左室舒张末期容积(end-diastolic volume,Ved)、搏出量(stroke volume,SV)、动脉弹性(arterial elastance,Ea)、射血分数(ejection fraction,EF)、左室压力上升最大速率(peak rate of pressure rise,dP/dtmax)、左室压力下降最大速率(peak rate of pressure decline,-dP/dtmin)、左室收缩末期压力容积关系曲线斜率(end systolic pressure volume relationship,ESPVR)、Tau值(relaxation time constant)、舒张末期压力容积关系(end diastolic pressure volume relationship,EDPVR)，以压力为Y轴，容积为X轴绘制出压力容积环(PV Loop)。

1.6心电图的描记

将清醒状态大鼠置于鼠笼，双下肢及右前肢备皮，常规消毒。按照要求将电极针刺入大鼠四肢皮下(左后肢-“+”，右前肢- “-”，右后肢-接地)，并将电极针固定防治脱出。利用PowerLab数据采集及分析系统，记录大鼠的动态心电图。应用chart7软件心电图模块得到心电图各参数：心率(heart rate)、P-R间期(PR interval)、QRS间期(QRS interval)、QT间期(QT interval)、P波(P amplitude)、R波(R amplitude)、ST段(ST height)、T波(T amplitude)。

1.7酶联免疫检测血清ROS、Nrf2、GPX、CAT

各组动物3%戊巴比妥钠(40 mg/kg)腹腔麻醉，下腔静脉真空促凝管取血3 ml，3 000 r/min ,20 min离心，吸取上清，-80℃保存备用。各组血清物质含量测定用酶联免疫吸附实验，按照试剂盒操作步骤要求进行。用酶标仪测定450 nm处各孔的OD值。同时测定标准品OD值，以OD值为纵坐标，浓度为横坐标绘制标准曲线。从坐标曲线获得各样本浓度。

1.8统计学分析

2　结果

2.1力竭运动及力竭运动恢复期大鼠心功能变化

与Con组相比，EE组HR，Pes、Pdev、Ea、dP/dtmax、-dP/dtmin、ESPVR在力竭组降至最低，有统计学差异。Ped、Ved、Ves、SV、Tau值增大。EF、EDPVR各组相比均无统计学意义(P>0.05，表1)。

EER6、EER12，EER24组HR、Pes、dP/dtmax、-dP/dtmin，与EE组相比差异显著，但与Con组无差异(P>0.05)。表明在恢复6 h已至正常水平。Ves、Ved、ESPVR与Con组相比差异显著，但与EE组相比无差异(P>0.05)，表明上述指标并未随时间延长得以恢复。EER24组Ped与EE组比较明显降低，恢复至正常水平。EER12、EER24组Pdev相比EE组明显升高，Pdev在恢复12 h达到正常水平。EER6组Ea仍低于Con组，但EER12，EER24组与Con组无差异且明显低于EE组，表明Ea于力竭12 h恢复。恢复组Tau值与Con组、EE组均有明显差异(表1)。

2.2力竭运动及力竭运动恢复期大鼠心电图参数变化

心率(heart rate)力竭组及恢复6 h、12 h、24 h组与对照组相比明显加快，有显著差异(P<0.05)。QT间期(QT Interval)力竭组、恢复6 h、12 h、24 h组与对照组相比明显延长，有统计学意义(P<0.05)。P波(P amplitude)、R波(R amplitude)力竭组、恢复6 h、12 h、24 h组与对照组相比明显增高，有显著差异(P<0.05)。ST段(ST height)力竭组与恢复各组对照组数值增大，即与对照组相比明显抬高(P<0.05)。以上各项指标恢复各组与力竭组相比无统计学意义(P>0.05，表2)。

2.3急性力竭运动不同时相大鼠血清ROS、Nrf2、GPX、CAT含量变化

与Con组相比，EE、EER6组血清ROS含量明显升高(P<0.05)。各个恢复组血清ROS含量与EE组相比显著降低(P<0.01)，有统计学意义。表明一次力竭游泳运动致使机体应激水平明显增高，去除力竭运动刺激后血清ROS含量逐步降低，在力竭运动结束12 h后恢复至安静水平。EE组大鼠血清Nrf2含量显著高于Con组(P<0.05)，同时EER12组明显低于EE组，有显著性差异(P<0.05)。EER24组含量进一步降低，明显低于EE组(P<0.05)。呈现运动后即刻升高，恢复期稳步下降的趋势。GPX急性力竭运动后血清含量比正常水平呈明显下降趋势(P<0.01)，在恢复期进一步降低，甚至低于EE组(P<0.05)，在EER12组含量达到最低水平，至EER24组略出现升高趋势。CAT力竭组降低，但与Con组相比较无统计学意义(P>0.05)，EER6组降至最低，明显低于其他各组(P<0.05，表3)。

Tab.1　Hemodynamic parameter changes of systolic

HR:Heart rate;Pes:End-systolic pressure;Ped:End-diastolic pressure;Pdep:Developed pressure;Ves:End-systolic volume;Ved:End-diastolic volume;SV:Stroke volume;Ea:Arterial elastance(measure of ventricular after load);EF:Ejection fraction;dP/dtmax:Peak rate of pressure rise;ESPVR:End systolic pressure volume relationship;-dP/dtmin:Peak rate of pressure decline;Tau:Relaxation time constant;EDPVR:End diastolic pressure volume relationship;Con:Control group;EE:Acute exhaustive swimming group;EER6:6 h recovery from exhaustive swimming group;EER12:12 h recovery from exhaustive swimming group;EER24:24 h recovery from exhaustive swimming group

*P<0.05,**P<0.01 vs Con group;#P<0.05,##P<0.01 vs EE group

Tab.2　The parameter changes of ECG in different time cases after exhausted exercise in ±s,n=6)

*P<0.05 vs Con group

2.4血清Nrf2、 ROS与压力容积参数相关分析

血清Nrf2水平与ROS，-dP/dtmin呈正相关，r值分别为0.576(P<0.01)、0.388(P<0.05),与HR、Ea呈负相关，r值分别为-0.500(P<0.01)，-0.430(P<0.05)，有统计学差异。血清ROS水平与HR、Ea、dP/dtmax呈负相关，r值分别为-0.645，-0.792，-0.633有统计学差异(P<0.01)。

GroupROS(ng/ml)Nrf2(ng/ml)GPX(U/ml)CAT(ng/ml)Con44.75±2.243.55±0.44203.79±10.2826.03±1.77EE58.14±3.46*4.51±0.50*164.13±15.59**24.06±1.13EER648.41±2.04*##4.18±0.44128.36±22.30**#22.45±2.28*EER1243.86±3.11##3.80±0.31#114.64±18.51**#26.40±1.53EER2442.75±1.20##3.43±0.36##123.14±23.98**#26.10±2.25

ROS:Reactive oxygen species;Nrf2:Nuclear factor erythroid-2-related factor2;GPX:Glutathione peroxidase;CAT:Catalase

*P<0.05,**P<0.01 vs Con group;#P<0.05,##P<0.01 vs EE group

3　讨论

本实验结果表明，力竭运动产生大量ROS，力竭即刻达到峰值，机体氧化应激水平明显升高。力竭运动可造成大鼠红细胞严重氧化应激损伤,红细胞内抗氧化能力、变形能力显著下降，在微循环的转运受到限制,导致组织缺血缺氧进而引起休克、死亡等运动性疾病[3]。心肌细胞缺血缺氧、氧化应激损伤使得心脏发生病理性或器质性的变化，导致心功能降低。力竭运动致使大鼠心肌细胞对去甲肾上腺素的反应性减弱,β-肾上腺素能受体介导的心肌细胞收缩功能减弱，导致心肌收缩功能障碍[4]。Seals等人通过对血流动力学变量在各个时相内的分析和测量证实力竭运动的时间过长会降低左心室的功能[5]。力竭运动高循环状态下回心血量增多，心室舒张期和收缩期的负荷明显增加，为Ved、Ves均增大，心室容积扩大，压力-容积环右移的主要原因。SV明显增加，以提高单位时间内心脏输出血量来满足全身各组织脏器的需要。在恢复初期SV仍高于对照表明仍存在一定的代偿现象。力竭运动即刻HR下降，这与游泳后体温降低或心脏传导系统受损，细胞动作电位时程改变，引发窦房结自律活动减少有关[6]。力竭组Pes、Pdev、dP/dtmax均明显减小，压力-容积环向下方移位，恢复组恢复至正常水平，说明心室收缩功能受损后有恢复趋势，但ESPVR力竭运动即刻及恢复期明显降低未恢复，显示心肌固有收缩力降低。EF各组无差异，SV始终与Ved相适应，Ved增大SV也相应增加，EF保持基本不变。Alexiou应用超声心动图和心电图报道20精英男泳员进行急性25 km里海上游泳后左心室功能降低，认为力竭游泳主要通过增加后负荷使左心室缩短分数大幅度减少，搏出量、射血分数降低[7]，与本实验测得搏出量增加、射血分数未降低不同，考虑可能与运动方式、强度及测量方法不同有关。血液供应不足会导致心肌纤维肿胀，弹性降低，引起舒张充盈障碍，舒张障碍严重会进一步降低运动耐量[8]。-dP/dtmin力竭即刻明显降低，但在去除刺激后恢复至对照水平。此外，反映左室主动舒张功能的参数Tau，在力竭运动即刻明显延长，Tau值大小与左室主动舒张功能成反比，提示左室主动舒张功能损伤。且从本实验来看此值为评价左室舒张功能的敏感指标。力竭运动还导致动脉血管的顺应性降低，动脉血管弹性降低，但在后期可恢复。

力竭运动过程中交感神经兴奋性增强，心肌细胞的兴奋和传导能力提高，同时血液和氧气的供应严重不足，导致力竭运动缺血性心电图改变。心电图检查是临床检查中发现心脏损害最常用的手段之一。赵敬国等人研究发现：大鼠心电图在力竭运动后出现了不同程度的血供减少导致的ST-T变化、心律不齐等情况。力竭运动之后的1～24 h内，运动过程中出现的变化会再次发生，然后逐渐恢复到正常状态。恢复期表现为ST-T抬高幅度逐渐下降，无窦性心动过速和心律不齐症状[9]。本研究中，力竭运动造成的心电改变在24 h内未恢复。在力竭组和恢复组，心率明显加快，提示力竭组大鼠在机体大量耗能的情况下，出现代偿性心率加快，以弥补身体各组织、器官缺血，缺氧。恢复组大鼠心率仍保持一定增长，体现机体进一步代偿。P波，R波和代表心室除极过程的QRS波群中S波的电压增高考虑由于心室容积扩大，心室体积增加使心肌除极所产生的电偶数目增多，而心肌细胞的数目未增加，致细胞除极向量增大。在恢复期机体缺血缺氧状况未得到完全改善，在心率加快的前提下，仍需要保持足够的心室容积以保证搏出量代偿机体。代表心室整体活动过程的QT间期力竭运动后延长，表明心肌缺血，也间接反映心肌电不稳定和心肌除极的不均一程度增加。ST段抬高也主要是由于力竭运动过程中心肌缺血所致。

Nrf2在心血管系统具有稳定的表达，作为细胞抗氧化系统的中枢调节者，在无任何刺激的状况下，通过与胞浆伴侣蛋白Keap1(kelch-like ECH-associated protein 1)结合，被铆钉在胞浆中泛素化降解，以保证具有细胞保护功能的酶类和抗氧化物质处于稳定的水平。当处于氧化应激条件时，Nrf2将与Keap1解偶联并进入细胞核与Maf蛋白结合成异源二聚体后与核内的抗氧化应答元件(antioxidant responsive element,ARE)结合，启动抗氧化基因的转录及II相解毒酶(phase 2 detoxifation enzymes)，如GPX、CAT等的表达[10]，这些酶能够保护机体免受毒性物质及一些活性物质(如ROS)的侵害。

力竭运动产生的ROS在力竭即刻达到峰值，Nrf2在力竭运动后即刻血清浓度亦最高，这是力竭运动过程产生大量ROS对Nrf2进行攻击，促使其血清浓度明显增高。哮喘豚鼠肺中也存在氧化应激,氧化应激能上调转录因子Nrf2的表达[11]。激活稳定状态的Nrf2是细胞抗击应激的关键步骤。力竭运动终止后，机体进入恢复期，在恢复期随时间延长ROS血清浓度呈下降趋势，其产生速度与数量下降。随着ROS的降低，Nrf2的激活减少，在恢复期亦呈下降的趋势。CAT、GPX作为Nrf2下游内源性抗氧化酶，代表机体抗氧化水平。GPX在保护心脏重塑和心功能失调方面发挥关键作用[12]。GPX于力竭运动后含量降低是由于GPX对大量产生的ROS的抵抗作用，消耗造成其血清值降低，以减少ROS对组织、细胞的损伤。随着ROS血清浓度的下降，24 h恢复组GPX血清浓度出现上升趋势。 血清ROS、Nrf2是影响HR、Ea、dP/dtmax、-dP/dtmin的因素。Nrf2- Keap1/ARE信号转导通路是机体介导抗氧化反应的关键信号途径，通过增多抗氧化物质，提高机体抗氧化能力，对抗ROS的作用，抑制氧化应激，减少组织细胞的损伤，起到保护心脏的效应[13]。

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[3]熊延连,熊艳蕾,李遥金,等.大鼠力竭运动诱导的氧化应激损伤对红细胞变形性的影响[J].中国应用生理学杂志,2014,30(4):289-293.

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The effect of nuclear factor erythroid-2-related factor2 on the changes of cardiac function and electrocardiogram in rats after exhausted exercise

XU Peng1,KANG Ting2，LIU Hai-yan1,SUN Wei-wei1,XIE Ya-nan1,CAO Xue-bin1△

(1.Department of Cardiology,No.252 Hospital of PLA,Baoding 071000; 2.Emergency Department,the 2ndHospital of Baoding,Baoding 071000,China)

Objective:In order to provide the experimental basis for the prevention of exercise-induced cardiac injury,we evaluated the effects of nuclear factor erythroid-2-related factor2(Nrf2)on the changes of cardiac function and electrocardiogram in rats after exhaustive exercise.Methods:SD rats were randomly divided into 5 groups(n=6):control group(Con),exhaustied exercise group(EE),6h,12 h,24 h recovery from exhaustied exercise group(EER6 EER12 EER24).The animal models of exercise-induced myocardial injury were established according to Thomas’ method．Rats were forced to swim until they were exhausted．The electrocardiograms were recorded in conscious rats.Cardiac function of rats was recorded and analyzed by Millar pressure-volume system.The changes of catalase(CAT),glutathione peroxidase(GPX),Nrf2 and reactive oxygen speies(ROS)were detected by ELISA,respectively.Results:①Compared with the control group and recovery groups(EER6,EER12,and EER24),the heart rate(HR),left ventricular end systolic pressure(Pes),arterial elasticity(Ea),the maximum rate of left ventricular pressure rise(dP/dtmax),peak rate of left ventricular pressure decline(-dP/dtmin)and left ventricular end diastolic pressure volume relationship curve slope(ESPVR)in the EE group decreased significantly,while left ventricular end diastolic volume(Ved),Pes,left ventricular end systolic volume(Ves),stroke volume,and Tau value increased significantly.Besides,HR,Pes,dP/dtmax,-dP/dtminin recovery groups were significantly different with those in EE group,but there had no difference with those in the Con group.②Compared with the control group,heart rate was increased,QT intervals were prolonged P wave,R wave and ST segments were increased in EE and recovery groups,but the changes of above-mentioned indexes in recovery groups had no statistical significant difference with those in EE group.③ Compared with the control group ,the contents of ROS,Nrf2 were increased in EE group,while the content of GPX was decreased.Moreover,the content of CAT in EER6 group was the lowest in all groups.④ The level of Nrf2 in serum was positively correlated with ROS and -dP/dtmin,and negatively correlated with HR,Ea.The level of ROS in Serum was positively correlated with EF,-dP/dtmin,and was negatively correlated with HR,Ea,dP/dtmax.Conclusion:Exhausted exercise caused changes of cardiac bioelectricity,impaired both the cardiac systolic and diastolic function,especially the diastolic disfunction.However,with recovery time after exhausted exercise prolonged,cardiac systolic and diastolic function recovered gradually,which was related to the reduced oxidative stress levels modulated by the increased Nrf2-induced changes of GPX and CAT.

cardiac function;acute exhaustive exercise;oxidative stress;Nrf2;rats

全军医学科技“十二五”重点项目(13WS11J058)；全军医学科研“十二五”面上项目(CWS12J064)；后勤科研面上项目(CBJ13J006)

2015-06-03

2016-02-18

△E-mail:caoxb252 @163.com;Tel:0312-2058548

R-332；R331.3；R34；R365；R825.4；R873.1

A

1000-6834(2016)02-146-06

10.13459/j.cnki.cjap.2016.02.013