段鹏，刘晓静，李泱，朱庆磊



临床研究

高敏C反应蛋白对持续性心房颤动患者射频消融术后复发的预测价值

段鹏，刘晓静，李泱，朱庆磊

目的：探讨高敏C反应蛋白对持续性心房颤动患者射频消融术后复发的预测价值。

方法：筛选出我院以持续性心房颤动为第一诊断，并第一次进行射频消融手术的患者77例，根据随访时是否复发心房颤动分为复发组27例和未复发组50例。统计两组患者临床基线资料，进行Cox风险模型分析，筛选促使心房颤动复发的独立危险因素，并对高敏C反应蛋白水平进行受试者工作曲线（ROC曲线）绘制，评价其对心房颤动复发的预测价值。

结果：心房颤动复发与年龄（风险比=1.126，95%可信区间：1.044～1.215，P=0.002）、体重指数（风险比=1.297，95%可信区间：1.077～1.563，P=0.006）、高血压的分级（2级，风险比=4.142，95%可信区间：1.047～16.390，P=0.043；3级，风险比=8.595，95%可信区间：1.913～38.610，P=0.005）、左心房前后径（风险比=1.438，95%可信区间：1.212～1.707，P=0.000）以及高敏C反应蛋白水平（风险比=2.026，95%可信区间：1.010～4.061，P=0.047）相关。高敏C反应蛋白水平ROC曲线下面积为0.693（P=0.005），界值为0.355 mg/dl。

结论：持续性心房颤动消融术后复发与患者术前炎症活动状态相关，积极控制术前基础状态，可能会降低心房颤动复发，改善预后，减少不良心血管事件发生。

C反应蛋白质；心房颤动；导管消融术

Abstract

Objective： To explore the predictive value of high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） levels in patients with persistent atrial fibrillation （AF） recurrence after radiofrequency catheter ablation （RFCA）.

Methods： A total of 77 patients of persistent AF as the first diagnosis with initial RFCA in our hospital were studied. The patients were divided into 2 groups： Recurrent group， n=27 and Non recurrent group， n=50. Basic clinical conditions were studied by Cox model analysis to screen the risk factors for AF recurrence， receiver operating characteristic （ROC） curve was conducted to assess the predictive value of hs-CRP level on AF recurrence.

Results： AF recurrence was related to the age （HR=1.126， 95% CI 1.044-1.215， P=0.002）， body mass index （HR=1.297，95% CI 1.077-1.563， P=0.006）， hypertension at stage II （HR=4.142， 95% CI 1.047-16.390， P=0.043）， hypertension at stage III （HR=8.595， 95%CI 1.913-38.610， P=0.005）， left atrial size （HR=1.438， 95% CI 1.212-1.707， P=0.000） and hs-CRP （HR=2.026，95% CI 1.010-4.061， P=0.047）. The area under ROC curve of hs-CRP level was 0.693， P=0.005 with the cut-off point at 0.355 mg/dl.

Conclusion： Persistent AF recurrence after RFCA was related to pre-operative inflammatory status； actively control preoperative condition may reduce AF recurrence， improve prognosis and decrease adverse cardiovascular event in relevant patients. Key words C-reactive protein； Atrial fibrillation； Catheter ablation

（Chinese Circulation Journal， 2016，31：664.）

心房颤动是成年人最常见的心律失常，危害性大，其不仅与我们熟知的卒中风险密切相关，而且与长期快速性心律失常所导致的心动过速性心肌病，以及心力衰竭的发生也有密切关系［1］。因此，近些年国内外学者均将注意力集中在心房颤动的预防和治疗上。如近几年出现的新型抗心律失常药物：Ikur抑制剂，维纳卡兰［2］，还有各种心房颤动标测技术及磁导航应用，均大大提高了心房颤动药物治疗、消融治疗成功率［3］。新型药物的出现以及消融技术上的革新势必对心房颤动治疗产生巨大推动作用，然而最近的一些研究发现，对于持续性心房颤动消融治疗，简单的肺静脉电隔离与标测后的电隔离加碎裂电位以及峡部联合消融似乎对心房颤动的复发没有产生差异［4］。治疗与复发之间既然关系不大，那么是否消融术前患者一些基础问题会对心房颤动复发产生影响呢？本课题组通过前期研究以及文献查阅发现，在心房颤动动物模型中，循环中炎症标志物增加与心房颤动反复发作相关，并且持续时间长，可控性差［5-7］。积极抗炎治疗可以减少心房颤动反复发作，而射频消融手术本身就会造成无菌性炎症，如果患者术前存在加重手术炎症损伤的一些因素，如高敏C反应蛋白水平过高，是否会导致消融术后心房颤动复发率增高呢？这也就为本文假设提供了依据。

1 资料与方法

研究对象：筛选出2013-01至2014-12间以持续性心房颤动为第一诊断，并在我院第一次进行射频消融手术的患者77例，男58例，女19例，平均年龄（55.06±8.84）岁。根据随访时是否复发心房颤动分为复发组27例，未复发组50例。

纳入标准：（1）第一诊断为持续性心房颤动，定义为每次心房颤动发作持续时间在48 h以上，不能自行恢复，需要通过药物或电复律才能恢复窦律的患者；（2）第一次进行射频消融手术，均由同一术者手术，手术方式均为双侧环肺静脉电隔离以及补点消融，最终以不能测到肺静脉电位为消融成功的征象，未进行左心房碎裂电位和峡部线性消融，手术后成功恢复窦律。排除标准：（1）有冠状动脉旁路移植术、瓣膜置换以及其他心脏外科手术病史；（2）有风湿性心脏瓣膜病以及遗传性心律失常病史；（3）有恶性病，如肿瘤、需要透析的终末期肾脏病以及重度心功能不全；（4）存在自身免疫性疾病或近期有感染性疾病、急性心脑血管事件发生；（5）动态心电图提示心室长间歇，以及慢快综合征需要起搏器植入的患者；（6）术前24 h经食道心脏超声检查提示左心房血栓形成；（7）消融失败；（8）未在我院进行长期随访，不能获得有效资料的患者。

术前、术后服药情况：术前对于口服抗心律失常药物的患者，如胺碘酮、β受体阻滞剂、心律平药物，则停用约5个半衰期；对于既往口服抗凝药物，如华法林，则在保证患者术前国际标准化比值在2～3之间情况下，进行消融手术；口服抗血小板药物患者，如阿司匹林，则停用7天，期间为避免血栓事件的发生，则根据CHADS2评分，在2分及2分以上的患者给予华法林替代，而在2分以下的则给予低分子肝素桥接，术前12～24 h停用。所有类型患者均在术前24 h行食道超声检查，排除左心房血栓。术后患者均给予3个月的胺碘酮和华法林治疗，对于华法林是否持续给予，则根据患者CHADS2评分，若在2分及以上，则长期口服。

研究方法：入选病例观察时间为1年，均进行门诊或住院随访。复发定义为随访时24 h动态心电图或常规心电图提示有心房颤动发作，以当时发作时间或无症状发作但有心电图证据记录时间为患者复发时间。术前基本情况包括性别、年龄、体重指数、低密度脂蛋白胆固醇水平、术前服用他汀类药物比例、高血压分级、糖尿病病史、冠心病病史、心脏超声中左心房前后径、左心室射血分数、高敏C反应蛋白水平和术前心房颤动病史中位时间。对组间数据进行统计学分析，筛选影响心房颤动复发的独立危险因素，并对高敏C反应蛋白的诊断价值进行评价。

统计学方法：使用SPSS 17.0进行统计分析。定量资料使用均数±标准差表示，比较时符合正态分布、方差齐时使用两独立样本t检验，否则使用非参数秩和检验。定性资料使用数值表示，比较时使用卡方检验。用Cox比例风险模型进行单因素、多因素分析。以高敏C反应蛋白为研究指标绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线），计算其在ROC曲线上的面积和高敏C反应蛋白的界值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者临床基本情况比较（表1）：两组在年龄、体重指数、高血压各分级比例、左心房前后径、高敏C反应蛋白方面，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

表1 两组患者临床基本情况比较（±s）

注：病史时间为偏态分布，用中位数（P25，P75）表示

项目　　复发组 （n=27）　未复发组 （n=50）P值男性［例 （%）］　21 （77.8）　37 （74.0）　0.714年龄 （岁）　60.56±8.22　52.10±7.72　0.001体重指数 （kg/m2）　28.50±2.50　24.86±1.84　0.001低密度脂蛋白胆固醇 （mmol/L）　2.61±0.78　2.46±0.70　0.377他汀类药物［例 （%）］　12 （44.4）　19 （38.0）　0.582高血压分级［例 （%）］　0.001无高血压　5 （18.5）　37 （74.0）1级　5 （18.5）　8 （16.0）2级　8 （29.6）　5 （10.0）3级　9 （33.3）　0 （0）冠心病［例 （%）］　6 （22.2）　16 （32.0）　0.365 2型糖尿病［例 （%）］　4 （14.8）　5 （10）　0.530左心房前后径 （mm）　43.30±2.64　36.90±4.23　0.001左心室射血分数 （%）　57.85±7.93　60.68±5.50　0.070高敏C反应蛋白 （mg/dl）　0.56±0.57　0.22±0.06　0.005病史 （月）　37.3 （16.4，60.5）39.9 （18.3，61.2）0.629

心房颤动复发Cox比例风险模型（表2）：Cox单因素分析结果提示心房颤动复发与年龄、体重指数、高血压分级、左心房前后径、高敏C反应蛋白水平相关（P＜0.05）。将5个相关因素纳入多因素Cox比例风险模型中进行分析，得出心房颤动复发与年龄、体重指数、高血压分级、左心房前后径以及高敏C反应蛋白水平独立相关（P＜0.05）。

表2 心房颤动复发Cox比例风险模型

以高敏C反应蛋白为研究指标进行ROC曲线绘制（图1）：曲线下面积为0.693（P=0.005），界值为0.355 mg/dl，敏感性为45%，特异性为96%，约登指数为0.41。

图1 以高敏C反应蛋白为研究指标绘制受试者工作特征曲线

3 讨论

随着年龄的增长，心房肌的纤维化以及电、结构的重构均会增加心房颤动的发生［8， 9］，而高血压、体重指数在既往的研究中已经发现与心房颤动的发生有明显的相关性［10， 11］，左心房前后径也是一个心房颤动发生的高危因素［12］，内径的增加会导致心房肌纤维之间的连接出现异常，不应期的不均一性增加，这也可在心电图各导联P波的离散度中体现［13］，增加了单向阻滞与传导延缓的发生，也就是增加了微折返发生的可能性，最终导致心房颤动的发生，既往在预激综合征病例中的研究发现，通过彻底消融旁道，避免室上性心动过速的发生，经过长期随访，发现患者原来增大的左心房内径明显减小了，与射频消融术前相比差异有统计学意义［14］。本研究从Cox比例风险模型得出，心房颤动复发与年龄、体重指数、高血压的分级、左心房前后径以及高敏C反应蛋白指标相关，这与上述理论分析以及既往的研究相符。对于高敏C反应蛋白的临床价值，目前多用于感染以及炎症活动状态的评估，在心血管领域中的应用则主要集中在冠心病以及ACS中。前期发表在AHJ的研究发现［15］，新兴指标高敏C反应蛋白与心血管疾病以及恶性不良事件的发生明显相关，高敏C反应蛋白在0.3～1.0 mg/dl之间增加冠心病患者恶性心血管事件发生的危险。对于其与心律失常发生之间的关系，如：心房颤动等疾病的研究较少。本研究发现，高敏C反应蛋白是持续性心房颤动患者消融术后复发的独立危险因素，风险比=2.026，95%可信区间：1.010～4.061，P=0.047，而根据高敏C反应蛋白的实际值构建的ROC曲线，我们发现当高敏C反应蛋白在0.355 mg/dl时，判断患者发生心房颤动复发的敏感度为45%，特异度为96%，约登指数为0.41，虽然敏感度不高，但特异度在90%以上，因此可以作为一个较好的指标去筛选心房颤动消融术后复发的低危者，也有一定的临床应用价值。对于反应炎症状态的指标在心房颤动消融后复发的预测价值目前所进行的研究较少［16， 17］，该文假设如果患者术前处于一个炎症反应或是高强度应激状态时，体内的一些反应炎症状态指标会明显增高。对于射频消融手术，其本身就是一个有创的手术，过高的术前炎症状态，必然会对术后消融部位的无菌性炎症、水肿以及消融部位损伤情况产生明显影响，阻碍了术后心肌修复，导致复发概率增高。本文中也同时发现对于术后复发人群，其主要集中在术后3个月以内，而术后3个月患者常规都会服用抗心律失常药物，如胺碘酮，如若在抗心律失常药物的保驾护航下仍然发生了心房颤动复发，那么这不仅仅与手术本身消融损伤有关，可能与患者术前炎症状态也密切相关。因此做好术前基本状态评估至关重要，如若患者高敏C反应蛋白处于较高水平，可以暂缓手术，给予适当的抗炎治疗，如使用一些非甾体抗炎药或他汀类药物［18］，或者督促患者避免情绪波动，避免焦虑，调整生活方式，改善患者内环境，达到一个最佳的术前状态，可能就会对降低心房颤动消融术后复发产生作用。

局限性：本文属于历史性队列研究，并不是前瞻性随机对照试验研究，因此在证据水平上并不高，而部分患者复发具体时间是根据患者此次复发再次住院并回忆之前的心前区不适，通过心电图确定为心房颤动，再计入复发组，对于一些我们所说的无症状性心房颤动病例，可能会忽略掉这部分患者，或者说在未复发组中也存在这样的患者，因此，会对研究结果产生影响。另外，心房颤动病史中位时间比较无统计学意义，这与既往的研究有相悖之处，主要是患者的主观症状，或者说真正可以确定患者心房颤动发生的时间并不能准确的从病历中进行提取，因此尚需要在后期的研究中继续改进。再者，由于本研究样本数量有限，部分相关影响因素没有一起纳入，如：术前口服血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类药物，这些均为本研究的缺陷，也成为了下一步研究所要解决的问题。

综上所述，通过数据分析，我们认为持续性心房颤动消融术前的炎症状态，尤其是高敏C反应蛋白水平是患者术后复发的独立危险因素，通过必要的预防措施，改善患者的炎症反应状态，可能会降低心房颤动消融术后复发率，从而改善患者预后，降低不良心血管事件发生。

［1］ Munger TM， Wu LQ， Shen WK. Atrial fibrillation. J Biomed Res， 2014，28： 11-17.

［2］ Woods CE， Olgin J. Atrial fibrillation therapy now and in the future：drugs， biological， and ablation. Circ Res， 2014， 114： 1532-1546.

［3］ Choi MS， Oh YS， Jang SW. Comparison of magnetic navigation system and conventional method in catheter ablation of atrial fibrillation：is magnetic navigation system is more effective and safer than conventional method？. Korean Circ J， 2011， 41： 248-252.

［4］ Oral H， Chugh A， Yoshida K， et al. A randomized assessment of the incremental role of ablation of complex fractionated atrial electrograms after antral pulmonary vein isolation for long-lasting persistent atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol， 2009， 53： 782-789.

［5］ Zhang Y， Wang YT， Shan ZL， et al. Role of inflammation in the initiation and maintenance of atrial fibrillation and the protective effect of atorvastatin in a goat model of aseptic pericarditis. Mol Med Rep，2015， 11： 2615-2623.

［6］ Hu YF， Chen YJ， Lin YJ， et al. Inflammation and the pathogenesis of atrial fibrillation. Nat Rev Cardiol， 2015， 12： 230-243.

［7］ 祁玉绿， 郭雪娅. 心房颤动生物学标记物的研究进展. 中国循环杂志， 2015， 30： 816-819.

［8］ Franken RA， Rosa RF， Santos SC. Atrial fibrillation in the elderly. J Geriatr Cardiol， 2012， 9： 91-100.

［9］ Marrouche NF， Wilber D， Hindricks G， et al. Association of atrial tissue fibrosis identified by delayed enhancement MRI and atrial fibrillation catheter ablation： the DECAAF study. JAMA， 2014， 311： 498-506.

［10］ Thacker EL， McKnight B， Psaty BM， et al. Association of body mass index， diabetes， hypertension， and blood pressure levels with risk of permanent atrial fibrillation. J Gen Intern Med. 2013， 28： 247-253.

［11］ Kokubo Y， Watanabe M， Higashiyama A， et al. Interaction of Blood Pressure and Body Mass Index With Risk of Incident Atrial Fibrillation in a Japanese Urban Cohort： The Suita Study. Am J Hypertens. 2015，28： 1355-1361.

［12］ McCready JW， Smedley T， Lambiase PD， et al. Predictors of recurrence following radiofrequency ablation for persistent atrial fibrillation. Europace， 2011， 13： 355-361.

［13］ 郑黎晖， 姚焰， 吴灵敏， 等. 孤立性阵发性心房颤动患者高敏 C反应蛋白与P波离散度的关系. 中国循环杂志， 2015， 29： 983-986.

［14］ Majewski J， Lelakowski J， Jędrzejowski D. The effects of radiofrequency ablation on left atrial systolic function in patients with atrioventricular nodal reentrant and atrioventricular reentrant tachycardias. Kardiol Pol， 2011， 69： 116-122.

［15］ Parrinello CM， Lutsey PL， Ballantyne CM， et al. Six-year change in high-sensitivity C-reactive protein and risk of diabetes， cardiovascular disease， and mortality. Am Heart J. 2015， 170： 380-389.

［16］ Lim HS， Schultz C， Dang J， et al. Time course of inflammation，myocardial injury， and prothrombotic response after radiofrequency catheter ablation for atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol，2014， 7： 83-89.

［17］ Wu N， Xu B， Xiang Y， et al. Association of inflammatory factors with occurrence and recurrence of atrial fibrillation： a meta-analysis. Int J Cardiol， 2013， 169： 62-72.

［18］ Shi MY， Xue FH， Teng SC， et al. Effect of atorvastatin on serum levels of total cholesterol and high-sensitivity C-reactive protein in high-risk patients with atrial fibrillation in asia. Clin Ther，2015，37： 1740-1750.

（编辑： 王宝茹）

Predictive Value of hs-CRP Level in Patients With Persistent Atrial Fibrillation Recurrence After Radiofrequency Catheter Ablation

DUAN Peng， LIU Xiao-jing， LI Yang， ZHU Qing-lei.
Department of Cardiology， Chinese PLA General Hospital， Beijing （100853）， China
Corresponding Author： ZHU Qing-lei， Email： qlzhu02@163.com

国家自然科学基金资助项目（81570349）

100853 北京市，中国人民解放军总医院 心血管内科

段鹏 住院医师 硕士 主要从事心律失常研究 Email：dp_2004_tmmu@163.com 通讯作者：朱庆磊 Email：qlzhu02@163.com

R54

A

1000-3614（2016）07-0664-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.07.010

（ 2015-12-23）