陈建英　胡先全　黄三雄　秦连进　王　翔.浙江省湖州市第一人民医院普外科，浙江湖州　33000；.浙江省湖州市第一人民医院中心实验室，浙江湖州　33000

华蟾素胶囊联合GP方案对晚期非小细胞肺癌患者免疫功能的影响

陈建英1胡先全1黄三雄1秦连进1王翔2
1.浙江省湖州市第一人民医院普外科，浙江湖州313000；2.浙江省湖州市第一人民医院中心实验室，浙江湖州313000

目的探讨华蟾素胶囊联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及对患者免疫功能的影响。 方法选择于2013年1月～2014年1月在我院就诊的晚期非小细胞肺癌患者80例作为研究对象，分成两组，各40例。对照组：接受GP化疗方案治疗。观察组：接受GP化疗方案治疗，同时口服华蟾素胶囊治疗。结果治疗后，观察组免疫功能指标CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平都高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01或0.05）。治疗后，观察组患者的VEGF水平低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.01）。两组主要毒副反应有恶性呕吐等胃肠道反应，骨髓抑制等，患者经对症治疗后均能耐受，没有严重的毒副反应发生，未发现华蟾素胶囊药物引起的不良反应病例（P＜0.05）。随访显示，观察组患者的1年生存率和2年生存率均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论华蟾素胶囊联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌能够提高免疫抵抗力，降低不良反应的发生率，延长患者的生存期。

非小细胞肺癌曰华蟾素胶囊曰免疫功能

肺癌是临床上最为常见多发的恶性肿瘤［1］，威胁着人们的健康，是当前社会的重大公共卫生问题。肺癌主要分成小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占所有肺癌病例的85%左右，是肺癌最为常见的类型，且多数患者预后差［2］。临床上对于晚期非小细胞肺癌的治疗主要采用化疗治疗的手段［3］，但是单纯化疗治疗会导致免疫功能下降，且会引起明显的不良反应，严重影响患者的康复预后［4，5］。华蟾素胶囊属于中药制剂，其能够调节机体的免疫系统、减轻机体的不良反应，对恶性肿瘤患者均有辅助治疗效果［6］。本文探讨了华蟾素胶囊联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌及对患者免疫功能的影响。现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择于2013年1月～2014年1月在我院就诊的晚期非小细胞肺癌患者80例作为研究对象。纳入标准：所有患者经病理学诊断为晚期非小细胞肺癌，患者身体状况（KPS）评分≥60分，预计生存期＞6个月，并获得知情同意，经本院伦理委会员审批通过。排除标准：排除合并有严重心血管疾病及其他恶性肿瘤、药物过敏者等。根据用药不同分成对照组和观察组两组，各40例。对照组：男23例，女17例；年龄46～77岁，平均（59.5±7.5）岁。非小细胞肺癌类型：鳞癌45.00% （18/40），腺癌47.50%（19/40），腺鳞癌7.50%（3/40）。临床分期：Ⅲb期35.00%（14/40），Ⅳ期65.00%（26/40）。观察组：男22例，女18例。年龄44～79岁，平均（59.3±7.9）岁。非小细胞肺癌类型：鳞癌42.50%（17/40），腺癌45.00%（18/40），腺鳞癌12.50%（5/40）。临床分期：Ⅲb期32.50%（13/40），Ⅳ期67.50%（27/40）。两组患者在性别、年龄、非小细胞肺癌类型、临床分期等一般资料方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1对照组 接受GP化疗方案治疗，顺铂（DDP）（广东岭南制药有限公司，国药准字H20143124）20 mg/m2，于第1天展开治疗，吉西他滨（GEM）（山东罗欣药业股份有限公司，国药准字H20123345）1.0 g/m2，于第1天、第8天展开治疗。在治疗期间实施全程护理干预，促使患者积极配合全程治疗及实验观察。

1.2.2观察组 在对照组治疗方法的基础上，同时口服华蟾素胶囊（山东鑫齐药业有限公司，国药准字Z20090944）治疗，剂量为每次2粒，每天2次。3周为1个周期。

1.3疗效判定标准

根据WHO实体肿瘤疗效评价标准：完全缓解：治疗6周内，病灶消失，患者的症状体征消失；部分缓解：治疗6周内，病灶范围缩小，患者的症状体征缓解；稳定：治疗6周内，病灶范围变化不明显，症状体征未见好转；进展：治疗6周内，病灶范围扩大，或者肿瘤细胞发生转移［7］。

1.4观察指标

①免疫功能［8］：观察治疗前后两组非小细胞肺癌患者免疫功能指标CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的变化。采静脉血1 mL，选取贝克曼库尔特有限公司生产的XL/XL-MCL流式细胞仪测定。②VEGF：观察治疗前后两组非小细胞肺癌患者VEGF（血管内皮生长因子）水平的变化。空腹状态下抽取静脉血2 mL，离心后取上清，试剂盒由美国 PeproTech公司提供，通过ELISA法测定。③毒副反应：采用WHO抗癌药物毒副反应标准分为0～Ⅳ度。④生存率：随访对比两组患者1年生存率和2年生存率。

1.5统计学分析

采用SPSS13.0统计学软件进行分析，计量资料用均数±标准差（x依s）表示，配对t检验，计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组近期疗效比较

观察组近期总有效率（25.0%）与对照组（15.0%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　两组近期疗效比较

表1　两组近期疗效比较

组别　n对照组观察组χ2值P值完全缓解部分缓解　稳定　进展　近期总有效率40 40 0 0 6（15.0）10（25.0）24（60.0）25（62.5）10（25.0）5（12.5）6（15.0）10（25.0）1.250 0.264

2.2两组患者免疫功能指标比较

治疗后，观察组免疫功能指标CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+水平都高于对照组，差异均有高度统计学意义（P＜0.01）。见表2。

2.3两组患者VEGF水平比较

治疗后，观察组患者的VEGF水平低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.01）。见表3。

表2　两组患者免疫功能指标比较

表2　两组患者免疫功能指标比较

组别　t值P值　t值P值　t值P值CD4+（%）治疗前　治疗后CD8+（%）治疗前　治疗后CD4+/CD8+治疗前　治疗后对照组观察组t值P值32.33±2.06 32.36±2.11 -0.064 0.949 30.74±1.95 42.83±3.75 -18.091 0.000 3.545 -15.389 0.001 0.000 30.42±2.57 30.39±2.45 0.053 0.958 25.84±2.33 31.93±2.76 -10.664 0.000 8.350 -2.639 0.000 0.010 1.62±0.11 1.66±0.12 -1.554 0.124 1.35±0.09 1.86±0.16 -17.571 0.000 12.015 -6.325 0.000 0.000

表3　两组患者VEGF水平比较

表3　两组患者VEGF水平比较

组别　n　治疗前　治疗后　t值　P值对照组观察组t值P值40 40 532.82±96.27 540.37±98.42 -0.347 0.730 415.77±56.53 313.86±43.39 9.045 0.000 6.631 13.318 0.000 0.000

2.4两组患者毒副反应比较

主要毒副反应有恶性呕吐等胃肠道反应、骨髓抑制等，患者经对症治疗后均能耐受，没有严重的毒副反应发生，未发现华蟾素胶囊药物引起的不良反应病例，两组患者毒副反应比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4　两组患者毒副反应比较

表4　两组患者毒副反应比较

组别　nⅠ　Ⅱ　Ⅲ　Ⅳ对照组观察组χ2值P值40 40 9（22.5）1（2.5）7.314 0.007 17（42.5）34（85.0）15.633 0.000 14（35.0）5（12.5）5.591 0.018 0 0

2.5两组患者短期生存率比较

随访显示，观察组患者的1年生存率和2年生存率都高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。无治疗相关性死亡。见表5。

表5　两组患者短期生存率比较

表5　两组患者短期生存率比较

组别　n　1年生存率　2年生存率对照组观察组χ2值P值40 40 23（57.5）33（82.5）5.952 0.015 14（35.0）24（60.0）5.013 0.025

3　讨论

调查显示近些年我国肺癌的患病人数不断增加，这可能与吸烟现象日益频繁、环境污染日趋严重有关［9］。肺癌的治疗效果差，目前主要通过化疗治疗来延长患者的生命，其中GP化疗方案在临床上广泛应用［10，11］。然而化疗治疗会对患者的免疫系统产生损伤，增加感染等其它疾病的发生率，影响治疗效果［12］。且化疗会引起明显的骨髓抑制、过敏反应等一系列毒副反应，进一步加重患者焦虑抑郁的情绪，严重影响患者的生活质量［13］。

华蟾素胶囊主要是由中药蟾皮制成的中药制剂［14，15］，广泛应用于临床诸多肿瘤的治疗中。研究发现华蟾素胶囊可以辅助支气管动脉化疗栓塞治疗原发性支气管肺癌［16］，从而提高抗肿瘤效果，延长了患者生存期。本研究观察了华蟾素胶囊联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效。结果显示，两组近期疗效差异不显著，但是观察组中医临床证候改善总有效率高于对照组，而且观察组恶心呕吐、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血等不良反应的发生率都低于对照组。提示华蟾素胶囊可以很大程度上降低GP方案化疗产生的恶心呕吐、血小板减少等不良反应，提高患者的生存质量。

T淋巴细胞亚群指标水平主要反映出机体免疫功能的状况［17］。患者免疫功能机制主要包括细胞免疫和体液免疫两方面，它们相互协作共同杀伤肿瘤细胞。当机体内突变细胞逃脱免疫系统的监控清除时，突变细胞可能在体内迅速分裂增殖，形成肿瘤［18，19］。晚期非小细胞肺癌接受化疗治疗后，CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+等指标水平下降。而本研究结果显示，治疗后的观察组患者的免疫功能指标CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平都高于对照组。提示华蟾素胶囊能够有效调节机体的免疫系统，通过提高CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等指标水平，增强了患者的免疫抵抗力，改善了由于化疗治疗引起的免疫力低下的状况，促进了患者的康复预后。VEGF属于血管生成诱导因子，其可提高血管通透性、促进血管内皮细胞有丝分裂，进而使得肿瘤细胞发生侵袭转移［20］。而华蟾素胶囊能够降低机体的VEGF水平，抑制了肿瘤血管的产生，防止了肺癌肿瘤细胞的侵袭转移［21-24］。本研究随访还显示，观察组患者的1年生存率和2年生存率均高于对照组。表明华蟾素胶囊联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌明显延长了患者的生存期。

综上可知，华蟾素胶囊联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效一般，但能够显著提高患者的免疫抵抗力，降低不良反应的发生率，延长患者的生存期［25］。

［1］赖林.GP化疗联合艾迪注射液治疗晚期老年非小细胞肺癌疗效观察［J］.现代中西医结合杂志，2013，22（3）：257-258.

［2］林冠宏.扶正益气抗癌汤联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效以及对患者血清MMP-9、VEGF、T细胞亚群水平影响分析［J］.中华中医药学刊，2015，33（7）：1781-1783.

［3］周斌，单泽松，方媚媚，等.六君子汤加减辅助化疗治疗晚期非小细胞肺癌31例临床观察［J］.中医杂志，2015，56（3）：219-222.

［4］Songyu Cao，Cheng Wang，Xinen Huang，et al.Prognosticassessment of apoptotic gene polymorphisms in non-small cell lung cancer in Chinese［J］.Journal of biomedical research，2013，27（3）：231-238.

［5］Chan BA，Hughes BG.Targeted therapy for non-small cell lung cancer：Current standards and the promise of the fu ture［J］.Translational lung cancer research，2015，4（1）：36-54.

［6］张伟珍，徐凤秋，王小芬，等.华蟾素胶囊联合TP方案治疗晚期宫颈癌临床观察［J］.浙江中西医结合杂志，2015，25（2）：145-147.

［7］邓晓明，杜纪英，曾琛，等.扶正消癌合剂联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌［J］.中国实验方剂学杂志，2012，18（22）：328-331.

［8］中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则（试行）［S］.北京：中国医药科技出版社，2002：114-117，216.

［9］吴姗姗，严峰，邓玉玲，等.小细胞和非小细胞肺癌晚期患者CD3+CD4+及CD3+CD8+T淋巴细胞亚群的差异［J］.中国免疫学杂志，2015，31（1）：114-116，121.

［10］Jingze Zhang，Jinming Yu，Xindong Sun，et al.Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in the treatment of central nerve system metastases from nonsmall cell lung cancer［J］.Cancer letters，2014，351（1）：6-12.

［11］刘小红，万林林，李丽芳，等.厄洛替尼辅助全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移疗效分析［J］.中国现代医生，2015，53（28）：37-40.

［12］陈欢欢，周建娅.非小细胞肺癌化疗患者生活质量与负性情绪的关系及影响因素分析［J］.中国现代医生，2014，52（7）：8-11.

［13］Yang L，Ren B，Li H，et al.Enhanced antitumor effects of DC-activated CIKs to chemotherapy treatment in a single cohort of advanced non-small-cell lung cancer patients［J］.Cancer Immunol Immunother，2013，62（1）：65-73.

［14］涂超，殷俊，贺洁宇，等.华蟾素注射液联合化疗药物治疗中晚期非小细胞肺癌的Meta分析［J］.肿瘤药学，2012，2（1）：67-72.

［15］胡汛，张凡，周礼湘.华蟾素胶囊联合支气管动脉化疗栓塞治疗中晚期中央型肺癌临床研究［J］.浙江中西医结合杂志，2012，22（4）：278-280.

［16］卢宏丽，卢宏霞.华蟾素联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的临床疗效［J］.中国药物与临床，2015，15（11）：1609-1610.

［17］Onn A，Bar J，Herbst RS.Angiogenesis inhibition and lung-cancer therapy［J］.Lancet Oncol，2014，15（2）：124-125.

［18］Gettinger S，Herbst RS.B7-H1/PD-1 blockade therapy in non-small cell lung cancer：Current status and future direction［J］.Cancer J，2014，20（4）：281-289.

［19］马瑾璐，金龙，韩苏夏，等.非小细胞肺癌患者放疗前后血清VEGF的水平变化及临床意义［J］.西部医学，2015，27（6）：822-823，827.

［20］李柳宁，吴霞，柴小姝，等.消积饮不同治则方药对非小细胞肺癌VEGF表达调控的影响［J］.实用医学杂志，2013，29（21）：3605-3607.

［21］缪晓东，曹海峰，王卫星.华蟾素胶囊联合TP方案治疗中晚期非小细胞癌近期疗效观察［J］.中外医学研究，2014，12（28）：131-132，133.

［22］黄志宇，陈明强，钱飞宇.老年中晚期非小细胞肺癌放疗联合华蟾素片治疗的临床疗效评价［J］.中国医药科学，2014，4（19）：156-158.

［23］黄穗华，蒋玲，邓杰方.非小细胞肺癌VEGF-C的表达与LYVE-1标记的为微淋巴密度和淋巴结转移的关系［J］.中国医药科学，2015，5（3）：12-14，21.

［24］龚海健.多西紫杉合并华蟾素注射液治疗非小细胞肺癌的疗效评价［J］.当代医学，2011，17（7）：154-155.

［25］刘宝东.华蟾素联合化疗治疗非小细胞肺癌的临床疗效观察［J］.临床和实验医学杂志，2014，29（15）：1263-1265.

Effects of cinobufagin capsule combined with GP protocol on immune function in patients with advanced non-small cell lung cancer

CHEN Jianying1HU Xianquan1HUANG Sanxiong1QIN Lianjin1WANG Xiang2
1.Department of General Surgery，Huzhou First People's Hospital in Zhejiang Province，Huzhou313000，China；2.Central Laboratory，Huzhou First People's Hospital in Zhejiang Province，Huzhou313000，China

Objective To explore the curative efficacy of cinobufagin capsule combined with GP protocol in the treatment of advanced non-small cell lung cancer and its effects on patients'immune functions.Methods A total of 80 patients with advanced non-small cell lung cancer who were admitted to our hospital from January 2013 to January 2014 were selected as research subjects.They were assigned to two groups，with 40 patients in each group.Control group：GP chemotherapy protocol was given.Observation group：GP hemotherapy protocol was given，combined with oral administration of cinobufagin capsule.Results After the treatment，the immune function indicators CD4+，CD8+，and CD4+/CD8+levels in the observation group were all higher than those in the control group，and the differences were statistically significant（P＜0.01 or 0.05）.After the treatment，VEGF level in the observation group was lower than VEGF in the control group，and the difference was statistically significant（P＜0.01）.The main toxic and adverse reactions in the two groups were malignant vomiting and other gastrointestinal reactions，and bone marrow inhibition.The patients were tolerant to the adverse reactions after symptomatic treatment，without severe toxic and adverse reactions.No case of adverse reactions induced by cinobufagin capsule were not detected（P＜0.05）.According to the follow-up visit，1-year survival rate and 2-year survival rate in the observation group were both higher than those in the control group，and the differences were both statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Cinobufagin capsule combined with GP protocol in the treatment of advanced non-small cell lung cancer is able to improve immunoresistance，reduce the incidence rate of adverse reactions and prolong patients'survival time.

Non-small cell lung cancer；Cinobufagin capsule；Immune function

R734.2

A

1673-9701渊2016冤14-0012-04

浙江省自然科学基金（LY16H160040）