张胜捷，姜　伟， 张立进， 张士伟， 郭宏骞

(1.南京医科大学鼓楼临床医学院；2.南京医科大学鼓楼临床医院泌尿外科,江苏南京　210008)



·临床研究·

膀胱原发透明细胞癌2例报告并文献复习

张胜捷1,2，姜伟2， 张立进2， 张士伟2， 郭宏骞2

(1.南京医科大学鼓楼临床医学院；2.南京医科大学鼓楼临床医院泌尿外科,江苏南京210008)

摘要：目的报道2例膀胱原发透明细胞癌患者的资料，并进行相关的文献复习，探讨原发膀胱透明细胞癌的临床诊治方法。 方法回顾性分析我院2012～2015年收治的2例膀胱原发透明癌患者临床资料，并结合文献复习讨论。 结果2例中1例发生于膀胱右侧壁近膀胱颈处，另一例肿瘤位于三角区，均以肉眼血尿就诊。病理上肿瘤组织均来源于腺癌，呈巢团状腺样排列，胞质丰富，淡染，核仁明显。免疫组化均示CK7(+)、PAX8(+)、CA125(+)。1例行膀胱肿瘤电切术，15个月出现复发，遂行膀胱癌根治术，随访1年后死亡；1例因患者一般情况差行肿瘤电切术+双侧输尿管腹壁造口，随访10个月后未见进展。结论膀胱透明细胞癌多以血尿为主要表现，多需要病理检查才能确诊，治疗以根治性手术为主，预后差于典型尿路上皮癌。

关键词：膀胱肿瘤；透明细胞癌；腺癌；尿路上皮癌

膀胱肿瘤作为泌尿系最为常见的肿瘤，其发病率在国外男性泌尿生殖系统肿瘤中仅次于前列腺癌[1]。最主要的膀胱肿瘤组织学分型为典型尿路上皮癌，大约占总体病例数85%[2]，剩余的包括尿路上皮癌的各种组织形态学分化亚型、腺癌、鳞形细胞癌和未分化癌，这些非典型的尿路上皮癌大多预后不佳[3]。膀胱原发透明细胞癌是一种极为罕见的膀胱肿瘤，其组织学起源目前尚不明确，预后也相对不清。2012～2015年本院共收治2例，现结合文献复习，报道如下。

1病例报告

病例1，女性，76岁，因“反复无痛性肉眼血尿15 d”入院。辅助检查：尿常规示：尿潜血+++；余未见明显异常。泌尿系CT平扫+增强及尿路重建检查示：膀胱三角区占位，大小约3 cm×2 cm，增强后见肿瘤轻度强化，膀胱癌可能性大。遂行膀胱肿瘤电切术：术中示膀胱三角区单发乳头状新生物，大小约30 mm×30 mm，基底较窄。术后病理示：(膀胱肿瘤)倾向为腺癌，透明细胞癌可能性大，经治疗患者恢复可，定期法玛新膀胱灌注治疗。1年后复查膀胱镜见膀胱复发，行经尿道膀胱肿瘤切除术，术后病理示：膀胱肾源性腺瘤伴癌变，以透明细胞癌可能性大，继续予法玛新膀胱灌注治疗。3个月后患者因再次出现无痛性肉眼血尿入院，偶伴血凝块。遂行膀胱肿瘤电切术：术中示膀胱三角区见一菜花样肿物，广基，大小约5.0 cm×5.0 cm，病理回报示：低分化腺癌，部分区域为透明细胞腺癌形态;免疫组化示：肿瘤细胞表达CK7(+)，CK20(+)，CA125(+)，PAX8(++)，P53个别细胞(+)，Ki67部分区约10%(+)，P63(-)，ER(-)。遂行腹腔镜下根治性全膀胱切除+子宫切除+双侧输尿管皮肤造口术，术后病理回报示：膀胱三角区近尿道口黏膜层见少量癌组织残留，固有层及肌层见明确癌组织侵犯，宫颈组织未见癌侵犯；双侧输尿管切缘、尿道切缘、环周切缘及送检“左输尿管残端”和“右输尿管残端”均未见癌组织残留；送检淋巴结未见癌组织转移。术后随访1年，死于肠梗阻，术中探查未见肿瘤侵犯，考虑膀胱癌根治手术干扰所致。

病例2，女性，77岁，因“反复肉眼血尿半年余，排尿困难3月余”入院。查体未见明显异常，辅助检查示：泌尿系B超示：膀胱占位，大小约3 cm×4 cm。泌尿系CT平扫+增强及血管+尿路重建示：膀胱颈占位，大小约30 mm×50 mm，侵及尿道。经尿道膀胱肿瘤诊断性电切术中见：膀胱颈处左侧可见菜花样新生物大小约5 cm，侵及尿道，触之有出血。术后病理示(图1)：腺癌，结合免疫组化考虑透明细胞癌。免疫组化示：肿瘤细胞表达CK7(++)，PAX8(++)，EGFR(+),VEGF(+),CK20(-)，P53个别细胞(+)，P63(-)，Ki67部分区约40%(+)，P63(-)，ER(-)。因患者拒绝行膀胱癌根治手术，遂仅行腹腔镜下双侧输尿管腹壁造口。术后定期吉西他滨膀胱灌注治疗，随访10个月未见肿瘤进展，目前仍在随访中。

图1病例2病理图片

A:可见典型透明细胞形态，胞质透明(HE，×200)；B:可见典型腺癌钉突样细胞(HE，×200)；C:免疫组化CK7(+)；D：免疫组化Ki67约40%(+)。

2讨论

泌尿生殖系统透明细胞癌多见于肾脏、子宫、卵巢、阴道等，而原发于膀胱的透明细胞癌在临床上极为少见[4]。自1968年DOW等[5]首次报道以来，查阅国内外相关文献仅有少数病例报道。膀胱肿瘤中，膀胱透明细胞癌的发病率<0.5%,而在既往四个大样本的膀胱腺癌研究中，共计报道232例膀胱腺癌，其中仅有1例为膀胱透明细胞癌。对于膀胱透明细胞癌的发生，一直存在争论。尽管缺乏明显的证据，膀胱透明细胞癌在既往研究中被称为中肾管腺癌，来源于胚胎期中肾管。最近，OLIVA和KUNZE等[6]研究则依据其同女性生殖系统具有相似的组织学形态而认为部分膀胱透明细胞癌可能来源于苗勒氏管或与子宫内膜异位相关。同时，最新的研究表明部分膀胱透明细胞癌与膀胱尿路上皮癌透明细胞样分化相关[7-10]，目前国内外仅有9例相关报道。膀胱原发透明细胞癌作为一种特殊类型的膀胱肿瘤，在临床表现、组织学、免疫组化及预后方面呈现有别于一般膀胱肿瘤的不同特征。

目前相关报道大部分多见于女性，平均年龄60岁。临床表现多以血尿为主，部分患者伴有尿频、尿急等尿路刺激症状，少数患者有尿失禁表现，当肿瘤位于近膀胱颈处导致膀胱出口梗阻时，常伴有排尿困难甚至尿潴留症状[11]。

在肉眼上，膀胱透明细胞癌不具有明显特异性，即可呈现大部分膀胱肿瘤表现的菜花状或蕈状肿块，也可表现为乳头状甚至弥漫增厚型。肿块切面灰白色，有出血坏死时呈灰黄色，与周围组织无明显包膜。病理上依据肿瘤来源于腺癌或是移形细胞癌的不同具有不同微观特征。来源于腺癌的透明细胞癌大多具有管囊泡结构，肿瘤微观层乳头状，弥漫性增生[12]。光镜下，肿瘤细胞体积大，细胞质稀薄透明。有的呈鞋钉状细胞形态，核大，细胞质少，偶可见印戒细胞，可见大量腺样分化细胞[13]。免疫组化上，CK7、CK20、P53、CEA、CA125、CA19-9、Ki67、PAX 8等多表现为阳性，尤其是PAX 8多表现为强阳性。相反而言，来源于尿路上皮癌化生的透明细胞癌则不具有以上特异性鞋钉状或印戒样细胞的形态学特征，同时免疫组化上PAX8及CA125多为阴性[14]。

本病的诊断主要依靠病理及免疫组化检查才能确诊，最主要需与膀胱肾源性腺瘤相鉴别：①透明细胞癌患者多为老年女性，年龄多大于35岁;肾源性腺瘤患者年龄常小于30岁。②透明细胞癌肿块较大，常侵入肌层，伴有组织坏死，胞质糖原丰富，细胞异型明显，异常核分裂相多见;肾源性腺瘤体积较小，肿瘤仅局限于黏膜固有层内，常无坏死出血，浸润较浅，且胞质内糖原少，异常核分裂相罕见[15]。其他的鉴别诊断包括：肾脏转移性透明细胞癌，女性生殖器官透明细胞癌膀胱侵犯等。

目前对于膀胱原发透明细胞癌尚没有明确的治疗指南，绝大部分病例报道时肿瘤已确诊侵犯膀胱肌层而采用根治性膀胱切除术。近年来，随着越来越多的病例报道，不同的治疗方式得到了尝试。MANUNTAL等[16]报道了应用部分膀胱切除治疗膀胱透明细胞癌病例，术后治疗效果均提示预后不佳。而相对于开放手术而言，腹腔镜甚至机器人辅助腹腔镜手术则体现出明显的优势，尤其在减少术后并发症及死亡率方面[17]。国外大部分病例报道来源于腺癌的透明细胞癌患者总生存期均低于2年，单一的根治术后化疗及放疗均不能明显改善预后[18]。KUROSAKA等[19]首次报道了辅助化疗联合放射治疗对于来源于腺癌的膀胱透明细胞肿瘤的治疗作用，患者通过膀胱癌根治术后接受以顺铂、五氟尿嘧啶为主的辅助化疗联合45Gy局部放射治疗，随访28个月未见明显复发，提示放化疗联合治疗或许可以成为一种治疗方案。目前国外尚无应用膀胱灌注治疗本病的报道，国内王德林等首次应用大剂量表阿霉素灌注治疗，随访15个月未见复发。龙家才等[20]首次应用丝裂霉素灌注联合干扰素免疫治疗，随访16个月未见复发，本例报道中1例首次应用法玛新治疗效果不佳。而对于来源于尿路上皮癌肿瘤干细胞分化而来的透明细胞癌来说，目前国内外仅有9例报道，均采取根治性膀胱切除手术，术后随访3～20月，1例14周因肿瘤进展死亡，3例随访1年内出现肿瘤复发，提示本类型较常规尿路上皮癌预后相对较差。

总之，膀胱原发透明细胞癌临床罕见，无论是来源于腺癌还是尿路上皮癌，预后均较差，应充分认识该病，做好早期诊断，积极治疗。

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(编辑何宏灵)

收稿日期：2015-08-14修回日期：2015-09-26

基金项目:国家自然科学基金(No.81272820，81272848)

通讯作者:郭宏骞，主任医师.E-mail：dr.ghq@163.com

作者简介:张胜捷(1991-)，男(汉)，硕士，泌尿系肿瘤，E-mail：15250954937@163.com

中图分类号:R365

文献标志码:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.03.010

Primary clear cell carcinoma of the bladder：report of 2 cases and literature review

ZHANG Sheng-jie1,2, JIANG Wei2, ZHANG Li-jin2, ZHANG Shi-wei2, GUO Hong-qian2

(1.Drum Tower Clinical Medical College of Nanjing Medical University;2.Department of Urology,Drum Tower Clinical Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210008, China)

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the clinical, pathological and histopathological features of primary bladder clear cell carcinoma and to explore its diagnosis and treatment. MethodsThe clinical and pathological features of 2 cases of primary bladder clear cell carcinoma were analyzed and relevant literatures were reviewed. ResultsBoth patients complained of gross hematuria. In 1 case the tumor was located in the right wall of the bladder close to cervix vesicae, while in the other case the tumor was located in the triangle area. Both cases were confirmed to be clear cell carcinoma by preoperative biopsy. One case underwent transurethral electroresection, but the tumor recurred after 15 months. Radical cystectomy was performed, and the patient died 1 year after operation. The other case underwent TURBT plus cutaneous ureterostomy and was progress-free 10 months after operation. ConclusionsPrimary clear cell carcinoma of the bladder is a rare adenocarcinoma with hematuria as the main manifestation diagnosed by pathological study.The outcome of the disease is worse than common urotheliar carcinoma.KEY WORDS:urinary bladder neoplasms; clear cell; adenocarcinoma; urotheliar carcinoma