王　莉（华润双鹤药业股份有限公司　北京　100121）

瑞格列奈片的处方工艺及溶出度研究

王莉（华润双鹤药业股份有限公司北京100121）

摘要：目的：考察瑞格列奈片的处方优化策略，为该药的片剂开发提供参考。方法：采用单因素试验和正交实验的方法，对瑞格列奈片处方中的粘合剂、崩解剂、增溶剂等多种辅料进行选择，并对片剂的性能和溶出等进行考察。结果：通过单因素考察，崩解剂选择为交联PVP XL、PVP-K30作为黏合剂、泊洛沙姆188为增溶剂。多因素正交考察将处方确定为瑞格列奈2mg，微晶纤维素60mg，泊洛沙姆188为1mg，30%的PVP K30水溶液适量，交联PVP XL 10mg。溶出和片剂性能检测结果显示，优化后的处方能满足瑞格列奈的制剂要求。结论：瑞格列奈2mg，微晶纤维素60mg，泊洛沙姆188为1mg，30%的PVP K30水溶液适量，交联PVP XL 10mg可作为瑞格列奈的制剂处方，可达到工艺效果。

关键词：瑞格列奈 处方工艺 溶出 正交试验

瑞格列奈片（商品名诺和龙）是由德国诺和诺德公司于1998年在美国率先上市的治疗Ⅱ型糖尿病的一线口服降糖药，它通过血液循环与胰岛B细胞膜的ATP敏感的钾通道上的受体相结合，使钾通道关闭，引起细胞膜去极化，钙通道开放，B细胞内的钙浓度升高，促使胰岛素分泌，血糖，餐后血糖及HbAlc降低，它可以有效控制餐后血糖，具有吸收快、起效快、作用时间短、不增加患者体重、安全性高的特点［1］。瑞格列奈具有广阔的市场前景，本文以溶出度为指标，筛选出与原研市售片溶出曲线一致的最优处方工艺。

1仪器与试药

1.1仪器：湿法快速混合制粒机KJZ-10（上海仪衡制药设备有限公司），摇摆式颗粒机YK-6型（上海天河制药机械有限公司），多项运动混合机HD-5型（浙江小伦制药机械有限公司），旋转式压片机ZP-5A型（上海天合制药机械有限公司）Agilent 1200高效液相色谱仪（美国安捷伦公司），ZRS-8G溶出度仪（天津大学无线电厂）。

1.2试药：瑞格列奈原料（日本安斯泰来制药集团），十二烷基硫酸钠（广州市南加化工有限公司），聚山梨酯80（上海申宇医药化工有限公司），泊洛沙姆188（德国巴斯夫公司），交联羧甲基纤维素钠（苏州依俐法化工有限公司），交联聚乙烯吡咯烷酮XL（领先特品化学（上海）有限公司），聚乙烯吡咯烷酮（营口奥达制药有限公司），微晶纤维素（日本旭化成株式会社），硬脂酸镁（营口奥达制药有限公司），羧甲基纤维素钠（CMC-Na）（苏州依俐法化工有限公司），羟丙基纤维素（HPC）（上海昌为医药辅料技术有限公司），羟丙基甲基纤维素（HPMEC-50）（上海昌为医药辅料技术有限公司），聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）（上海厚诚精细化工有限公司）。

2方法与结果

2.1溶出度测定方法：参照《中国药典》2015年版二部的瑞格列奈片溶出度的检测方法采用高效液相色谱法进行检测。

色谱条件：色谱柱为Kromasil C18柱，5μm粒度，4.6mm× 250mm；流动相为醋酸铵缓冲液（取醋酸铵3.85g加水1000mL使溶解，用冰醋酸调pH值至4.0）-甲醇（20∶80）；检测波长为243nm；流速为1.0mL/min；柱温为35℃。经方法学考察，色谱条件的系统适用性、日间精密度、日内精密度、分离度等各项方法学参数均符合试验要求，能满足研究需要。

2.2溶出曲线的测定：参照《中国药典》2015版四部通则0931第三法溶出度与释放度测定法，以0.1mol/L盐酸溶液100mL为溶出介质，转速为50转/min，温度（37±0.5）℃，依法操作，在5、10、15、20、30、45、60、90、120min时分别取溶液5mL，用0.45μm滤膜过滤，取续滤液20μL进样，计算溶出度，绘制溶出曲线。

2.3瑞格列奈片的单因素筛选：瑞格列奈在水中几乎不溶，体外溶出极差，因此在处方工艺筛选中以溶出度为判断依据，选择最优处方工艺［2］。

2.3.1崩解剂的选择：首先，对崩解剂进行选择。我们以微晶纤维素为稀释剂，10%PVP K30为黏合剂，硬脂酸镁为润滑剂，分别以交联CMC-Na、交联PVP XL，CMS-Na为崩解剂，内外各加50%，制备瑞格列奈片，测定溶出度，绘制溶出曲线，结果见图1。可见交联PVP XL作为崩解剂时，瑞格列奈溶出度最佳，所以选择交联PVP XL作为崩解剂。CMC-Na组与CMS-Na组的各时间点的溶出度相比，差异无统计学意义（P＜0.05）。CMC-Na组、CMS-Na组各时间点的溶出度均低于PVPXL组，各时间点的溶出度差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.3.2增溶剂的选择：通过上面的处方筛选可以看出，瑞格列奈的溶出度极差，可以加入增溶剂改变瑞格列奈的溶出度。处方中以微晶纤维素为稀释剂，交联PVP XL为崩解剂，10%PVP K30为黏合剂，硬脂酸镁为润滑剂，分别以泊洛沙姆188、SLS和聚山梨酯80为增溶剂，制备瑞格列奈片。测定瑞格列奈在不同时间点的溶出度，绘制溶出曲线，结果见图2。可见增溶剂的加入明显改善了瑞格列奈的溶出度，并且以泊洛沙姆188作为增溶剂时，瑞格列奈溶出度最佳，所以选择泊洛沙姆188作为增溶剂。SLS组和聚山梨酯80组各时间点的溶出度相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。泊洛沙姆188组各时间点的溶出度均高于SLS组、聚山梨酯80组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.3.3黏合剂的选择：在以上处方中，以微晶纤维素为稀释剂，泊洛沙姆188为增溶剂，以交联PVP XL为崩解剂，分别以PVP K30、HPMC E-50和HPC为黏合剂，制备瑞格列奈片。测定溶出度，绘制溶出曲线，结果见图3。可知，PVP-30作为黏合剂时，溶出度最佳，所以选择PVP-K30作为黏合剂。HPMC E-50组各时间点的溶出度高于HPC组，差异具有统计意义（P＜0.05）。但HPMC E-50组和HPC组各时间点的溶出度均低于PVP-K30组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.4瑞格列奈片的正交试验优选：通过单因素筛选，得到处方的基本组成，即以微晶纤维素为稀释剂，交联PVP XL为崩解剂，泊洛沙姆188为增溶剂，PVP-K30为黏合剂，硬脂酸镁为润滑剂。在此基础上，我们对处方的用量进行优化。选择影响片剂处方质量的3个因素，即泊洛沙姆188（A）、PVP-K30（B）、交联PVP XL（C），并根据该辅料的常用量选取3个水平，采用L9（34）正交设计表安排试验，将片剂的压力控制在5～7kg，以瑞格列奈在45min时的溶出度为考察指标，筛选最优化处方。因素水平见表1，结果见表2，方差分析见表3。

表1因素与水平

表2正交设计试验结果

表3方差分析

由极差分析可知，各因素对药物溶出度影响程度大小顺序为A＞C＞B，方差分析结果可知，增溶剂和崩解剂对药物溶出度影响具有显著差异，故综合考虑最终确定复方片的处方为A2B1C3。瑞格列奈片的处方为瑞格列奈2mg，微晶纤维素60mg，泊洛沙姆188为1mg，30%的PVP K30水溶液适量，交联PVP XL 10mg（内加、外加均按照1∶1的比例），硬脂酸镁1mg。

2.5瑞格列奈片的制备工艺：取处方量的瑞格列奈与稀释剂和内加崩解剂按等量稀释法混合均匀后，置于湿法制粒机中，混合均匀，加入含有泊洛沙姆188的30%的PVP K30水溶液，制成适宜的软材，摇摆制粒机制湿颗粒，烘箱60℃干燥1h，整粒，加入外加崩解剂和润滑剂，混匀，采用压片机压片，即得。对处方可行性进行的考察结果显示，所定处方的可压性、流动性、硬度、片重差异等多项参数均符合要求。

3溶出度比较

将制备得到的瑞格列奈片与原研制剂-诺和龙和国产制剂-孚来迪进行溶出度测定，比较三者溶出情况，溶出曲线见图4，可见自制瑞格列奈片的溶出情况与原研制剂诺和龙基本一致，比国产制剂孚来迪快一些，达到预期的目的。

4讨论

本研究中，对瑞格列奈片进行过稀释剂的选择，考察了微晶纤维素与淀粉，使用淀粉作为稀释剂的处方制备得到的片剂溶出稍快些，可是可压性稍差，比较松软，综合考虑后，还是选择使用微晶纤维素作为稀释剂。对于稀释方法，因为瑞格列奈片的标示量仅为2mg，处方量较低，为了保证片剂的含量均匀度，我们采取等量稀释法进行稀释。在黏合剂的溶媒选择中，我们分别考察了PVP K30水溶液和乙醇溶液，相对于水溶液而言，PVP K30的醇溶液更易干燥，但是片剂表面的光洁程度不及水溶液，有可能是干燥过程中，乙醇挥发快，导致片剂的内聚力降低所致［3］。使用PVP-K30醇溶液的处方不及水溶液的处方溶出快，水溶液有利于药物的均匀润湿，增加了药物颗粒表面的亲水性，故溶出比乙醇快些。

固体制剂的溶出参数除受粘合剂、填充剂等的影响外，崩解剂也是比较关键的因素。本研究中所用的交联PVP XL被称为“超级崩解剂”［4］，遇水可发生溶胀，可迅速表现出高的毛细血管活性和优异的水化能力，具有较大的比表面积，可迅速吸入大量的水，内部折叠式分子链突然伸长，并被迫立即分离，当内部膨胀压力大于片剂本身的压力时，片剂便瞬间崩解，几乎无凝胶的倾向，常用于难溶性药物的崩解剂，多为内外加各一半。在润滑剂的选择方面，选择了硬脂酸镁，针对硬脂酸镁用量的考察中，我们发现因为硬脂酸镁是疏水性物质，当期用量过大时，片剂不易崩开而影响溶出度。因瑞格列奈处方量较小，故不需要大量的硬脂酸镁即可达到效果。

参考文献

［1］牛立强，张芳芹.口服药治疗2型糖尿病研究进展［J］.中国药学杂志，2004，32（3）：276-277.

［2］丁钢，龙晓英，袁飞，等.瑞格列奈片的制备和质量标准研究［J］.广东药学院学报，2009，13（6）：34-36.

［3］许真玉.浅析固体口服制剂的工艺验证［J］.中国现代应用药学杂志，2009，26（9）：746-750.

［4］Ahmad M Z，Kumar V，Kumar A，et al.Drug-excipient（s）interactions and compatibility study：A Review［J］.J Pharm Res，2010，3（9）：2092-2095.

中图分类号：R944

文献标识码：B

文章编号：1672-8351（2016）07-0125-02