顾平，陈岷，李晋奇，童荣生,Δ

(1.西南医科大学 药学院，四川 泸州 646000；2. 四川省医学科学院·四川省人民医院 药学部，四川 成都 610072)

替米沙坦对比氨氯地平治疗高血压合并糖尿病的疗效和安全性的Meta分析

顾平1，陈岷2，李晋奇2，童荣生1,2Δ

(1.西南医科大学 药学院，四川 泸州 646000；2. 四川省医学科学院·四川省人民医院 药学部，四川 成都 610072)

目的 系统评价替米沙坦对比氨氯地平治疗高血压合并糖尿病的疗效和安全性。方法 计算机检索Pubmed、EMBASE、Cochrane Library、中国知网、维普和万方数据库，收集国内外公开发表的替米沙坦与氨氯地平治疗高血压合并糖尿病的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，提取相关数据，采用RevMan5.3统计软件进行Meta分析。结果 共纳入11项RCT，共914例高血压合并糖尿病患者。Meta分析结果显示，替米沙坦降低患者空腹血糖[MD=-0.54,95%CI(-0.87,-0.21),P=0.001]、糖化血红蛋白[MD=-0.60,95%CI(-1.12,-0.07),P=0.03]及HOMA胰岛素抵抗指数[MD=-1.27,95%CI(-1.81,-0.73),P<0.001]均显著优于氨氯地平，2组比较差异均具有统计学意义；2组收缩压[MD=2.39,95%CI(-0.21,4.98),P=0.07]、舒张压[MD=0.17,95%CI(-0.95,1.29),P=0.77]及药物不良反应发生率[RR=0.70,95%CI(0.41,1.19),P=0.19]比较，差异均无统计学意义。结论 对于高血压合并糖尿病患者，替米沙坦在降低空腹血糖、糖化血红蛋白和HOMA胰岛素抵抗指数方面疗效优于氨氯地平，降压疗效相当，安全性相似。

替米沙坦；氨氯地平；高血压；糖尿病；Meta分析

随着生活水平的提高，高血压合并糖尿病的发病率逐渐上升，高血压和糖尿病相互影响，增加了患者的死亡风险和心血管事件的发生率[1]，严格控制糖尿病患者的血压可使糖尿病相关终点事件发生率下降24%[2]，因此对于高血压合并糖尿病患者，抗高血压药物的选择十分重要。替米沙坦和氨氯地平广泛应用于高血压糖尿病患者，但两者间的降压效果和对血糖的影响，目前无大规模的随机对照试验结果，多为小样本量研究，且结果不统一。因此，本研究对替米沙坦对比氨氯地平治疗高血压合并糖尿病的有效性和安全性进行Meta分析，为临床选药提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 中文检索词：替米沙坦、氨氯地平、高血压、糖尿病；英文检索词：telmisartan、amlodipine、hypertension、diabetes；电子检索范围：Pubmed、EMBASE、Cochrane Library、中国知网、维普和万方数据库，检索时限均为建库至今2016年1月；检索方式：采用自由词与主题词相结合的方式，根据预检索结果完善检索策略，同时手工检索综述或纳人研究的参考文献。

1.2 筛选标准

1.2.1 纳入标准：研究类型为国内外公开发表的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，语种限定为中文和英文；研究对象为高血压合并2型糖尿病的患者，高血压的诊断符合世界卫生组织国际高血压协会(WHO/ISH)高血压诊断标准[3]或2003年JNC-7推荐的高血压诊断标准[4]或《中国高血压防治指南》[5]，2型糖尿病的诊断符合WHO或美国糖尿病协会的糖尿病诊断标准[6-7]或《中国糖尿病防治指南》[8]；糖尿病治疗方案稳定，干预措施为实验组给予替米沙坦，对照组给予氨氯地平，其他干预措施保持一致，用药疗程不限；治疗前，2组患者年龄、性别、血压、空腹血糖等基本资料比较，差异无统计学意义；纳入文献能提供准确完整的统计数据，至少应包含1项以下结局指标：收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、HOMA胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、药物不良反应(ADR)情况。

1.2.2 排除标准：继发性、恶性及急进性高血压患者；严重心脑血管病发症患者；有明显肝肾功能异常患者；妊娠、哺乳期妇女及其他不适宜者；重复发表或数据不详的文献。

1.2.3 资料提取：由2位研究者根据纳入与排除标准独立阅读摘要筛选，对可能符合纳入标准的文献阅读全文筛选，按预先设计的表格分别提取相关信息：作者姓名、发表年限、样本量、患者性别、干预措施、干预措施、用法用量、结局指标等。如遇分歧通过讨论或由第三方裁决。

1.3 文献质量评价 采用 Jadad 法[9]对各独立研究进行质量评价：①文中提及随机为1分，描述了具体的随机方法加1分；②文中提及盲法为1分，描述了具体的盲法方法加1分；③文中描述了失访及失访原因的为1分。总分为5分，评分≥3分为高质量研究。

1.4 统计学方法 采用 RevMan 5.3软件进行统计分析。对于连续型变量采用加权均数差(WMD)和95%的可信区间(CI)进行评价，计数资料采用相对危险度(relative risk，RR)及95%可信区间(CI)分析。各纳入研究间的异质性采用χ2检验和I2来衡量；若P≥0.1 且I2≤50%，采用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1且I2>50%，采用随机效应模型进行Meta分析；对无法合并的数据则进行描述性分析。如果纳入研究≥10个，绘制漏斗图评估发表偏移。

2 结果

2.1 文献检索与筛选 计算机检索共检索到文献342篇，剔除重复文献107篇，通过阅读摘要剔除191篇，最后通过阅读全文剔除不符合纳入标准的文献33篇，最终纳入11篇文献[11-21]进行系统评价，均为中文文献。

2.2 纳入研究基本情况 纳入11篇文献，合计患者914例，其中试验组461人，对照组453人。所有文献均提及随机分组，2个研究[10,14]采用随机数字进行随机分组，其余研究均未提及具体随机分组方法；所有研究均未描述是否采用盲法，6个研究提及是否失访与退出[10-12,15,18-19]，纳入研究方法学质量较低。纳入研究基本情况详见表1。

表1 纳入研究基本情况

①SBP；②DBP；③FBG；④HbA1c；⑤HOMA-IR；⑥ADR

2.3 治疗后SBP、DBP、FBG、HbA1c和HOMA-IR的Meta分析结果 10项研究[10-19]将治疗后试验组和对照组的FBG进行了比较,各研究间存在异质性(I2=83%，P<0.01)，采用随机效应模型分析，试验组FBG低于对照组，2组间差异有统计学意义[MD=-0.54,95%CI(-0.87,-0.21),P=0.001]，森林图见图1。

图1 治疗后2组FBG变化的森林图Fig.1 Forest plots in Meta-analysis of FBG between two groups

分别将试验组和对照组治疗后SBP、DBP、HbA1c和HOMA-IR进行Meta分析，2组间SBP和DBP差异无统计学意义；试验组HbAlc和HOMA-IR低于对照组(P<0.05)，Meta分析结果见表2。

表2 2组治疗后SBP、DBP、HbA1c和HOMA-IR Meta分析结果

2.4 药物不良反应发生率的Meta分析结果 4项[11-12,18-19]研究报道了试验组和对照组ADR发生例数，均为轻微的常见不良反应，不影响药物治疗。各研究间异质性较小(I2=0%，P=0.88)，采用固定效应模型分析，2组间ADR发生率差异无统计学意义[RR=0.70,95%CI(0.41,1.19),P=0.19]，森林图见图2。

图2 试验组与对照组ADR发生率的森林图Fig.2 Forest plots in Meta-analysis of ADR

2.5 发表偏移分析 采用FBG指标，对纳入研究进行漏斗图绘制，显示分布不对称，可能存在发表偏移，漏斗图见图3。

图3 2组对FBG影响的漏斗图Fig.3 Funnel plot regarding FBG between two groups

3 讨论

高血压和糖尿病常合并存在，心血管的危险性远远高于单纯的糖尿病或高血压患者。替米沙坦是一种新型的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，不仅能平缓、持续、有效的降压[21]，还可激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)，调控血糖、脂肪生成代谢和胰岛素敏感性相关基因表达与抑制炎症因子产生的作用[22]，改善糖尿病合并高血压患者的胰岛素抵抗[23]。氨氯地平为长效二氢吡啶类钙拮抗剂，降压作用强，有研究报道其也可改善胰岛素抵抗[24]。2者应用于高血压合并糖尿病患者后血压降低程度是否有差异，替米沙坦相对氨氯地平是否对糖尿病患者具有额外受益，研究结果仍存在争议，目前尚未见相关系统评价的报道。

本次Meta分析结果显示，替米沙坦相对氨氯地平，可降低高血压合并糖尿病患者FBG、HbA1c和HOMA-IR，而SBP、DBP的改变无显著差异；替米沙坦和氨氯地平不良反应的发生无显著性差异，均未发现严重ADR，患者的耐受性好。纳入的研究随访疗程最长的6个月，最短的8周，随访时间较短，其长期应用替米沙坦是否优于氨氯地平有待进一步研究。纳入研究对ADR的报道较少，同时未发现肿瘤风险[25]的报道，故需在长期应用中加强ADR的监测，以充分评估替米沙坦和氨氯地平的安全性。

本次研究显示，部分纳入研究的异质性大，这可能与患者的用药剂量不同、随访疗程不同相关。文献检索时将语种限定为中文和英文，可能存在语言偏移；未纳入非公开发表的文献，可能存在发表偏移。

综上所述，对于高血压合并糖尿病患者，替米沙坦和氨氯地平的降压效果和安全性相当，但替米沙坦可改善患者的FBG、HbA1c和HOMA-IR，显示出降压作用以外的优势。这些结果受研究质量、随访时间、发表偏移等因素的影响，需要更多大规模、多中心、高质量的随机对照试验来确认其远期疗效和安全性，特别是替米沙坦和新发肿瘤的风险，需要更多证据的考证。

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(编校：王冬梅)

Effect and safety of telmisartan and amlodipine in treatment of hypertension complicated with diabetes: a Meta-analysis

GU Ping1, CHEN Min2, LI Jin-qi2, TONG Rong-sheng1,2Δ

(1.College of pharmacy,Southwest Medical University, Luzhou 646000, China; 2.Department of Pharmacy,Sichuan Provincial People’s Hospital & Sichuan Academy of Medical Science, Chengdu 610072, China)

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacy and safety of telmisartan and amlodipine in treatment of hypertension complicated with diabetes. MethodsRetrieved from PubMed,EMBASE,Cochrane library,CNKI,VIP and Wanfang database by computer，randomized controlled trials(RCTs) about telmisartan versus amlodipine in treatment of hypertension and diabetes were collected, then relevant date were extracted, Meta-analysis was drawn by RevMan 5.3 statistical software. ResultsA total of 11 RCTs were included involving 914 patients. The results of Meta-analysis revealed that telmisartan was better than amlodipine in fasting blood glucose reduction[MD=-0.54,95%CI(-0.87,-0.21),P=0.001],glycosylated hemoglobinreduction[MD=-0.60,95%CI(-1.12,-0.07),P=0.03] and HOMA insulin resistance index reduction[MD=-1.27,95%CI(-1.81,-0.73),P<0.001],there were statistical significance.There were no significant difference in systolic blood pressure[MD=2.39,95%CI(-0.21,4.98),P=0.07],diastolic blood pressure[MD=0.17,95%CI(-0.95,1.29),P=0.77] and adverse drug reaction[RR=0.70,95%CI(0.41,1.19),P=0.19].ConclusionFor patients with hypertension and diabetes, telmisartan in decreasing fasting blood glucose, glycosylated hemoglobinand HOMA insulin resistance index is more effective than that of amlodipine, blood pressure in patients with equivalent,antihypertensive and safety are similar.

telmisartan;amlodipine;hypertensiondiabetes;Meta-analysis

四川省医学会项目(SHD14-05)

顾平，男，硕士在读，研究方向：临床药学，E-mail:gupingsn@126.com；童荣生，通信作者，男，博士，主任药师，研究方向：药理学及临床药学，E-mail:tongrs@126.com。

R544.1;R972.4

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.64