程晨，周玲，毛红，赵

(华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院 内分泌科，湖北 武汉 430014)

25-羟基维生素D水平与2型糖尿病视网膜病变严重程度的相关性

(华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院 内分泌科，湖北 武汉 430014)

目的 探讨25-羟基维生素D[25(OH)D]水平与2型糖尿病视网膜病变严重程度的相关性。方法 回顾性研究1 474例2型糖尿病患者，依糖尿病视网膜病变程度由轻到重分为糖尿病无视网膜病变组(NDR组，n=640)、背景期糖尿病视网膜病变组(BDR组，n=494)及增殖期糖尿病视网膜病变组(PDR组，n=340)，另入选同时期健康人群作为对照组(NDM组，n=640)。分别检测各组血清25(OH)D、糖化血红蛋白(HbA1c)、体重指数 (BMI)、收缩压、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，并比较各组间差异。结果 病程及HbA1c水平方面，均有NDM组NDR组>BDR组>PDR组(均P<0.05)。血清25(OH)D水平与病程及HbA1c呈负相关(P<0.001)。25(OH)D水平与糖尿病视网膜病变严重程度呈负相关(r=-0.855，P<0.001)。结论 血清25(OH)D水平降低与2型糖尿病视网膜病变的严重程度密切相关，且其可能作为预测2型糖尿病视网膜病变严重程度的重要指标。

25-羟基维生素D；2型糖尿病；糖尿病性视网膜病变

近年来，维生素D水平与糖尿病的发生、发展以及糖尿病并发症的关系成为糖尿病领域的研究热点。 既往研究发现，维生素D水平低下可能与2型糖尿病的发生和发展过程有关[1]。维生素D在糖尿病微血管及大血管并发症发生和发展过程中的重要角色逐渐引起学者们的兴趣[2-3]。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是重要的糖尿病微血管并发症之一，以眼底渗出及出血为主要表现，其发病机制及与维生素D水平的关系尚未完全阐明[4]。有学者在豚鼠上试验以明确维生素D水平与糖尿病视网膜病变之间的联系，即维生素D水平越低，糖尿病视网膜病变程度越重，但此方面的循证医学证据仍然匮乏[5]，仅有少数文献报道了这两者之间的联系[6-12]。有些学者在1型糖尿病患者中得出了相同的结论[13-14]。对于中国人群，维生素D与糖尿病视网膜病变相关性方面的研究极少。本研究旨在明确中国人群25(OH)D与糖尿病视网膜病变严重程度之间的关系，为糖尿病视网膜病变的防治探索新的途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性研究华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院内分泌科2012年6月～2015年6月收治住院的2型糖尿病患者2 375例，其入选标准是研究对象“2型糖尿病”的诊断均符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断分型标准[15]。排除标准包括以下5条：既往有骨质疏松病史或其它骨代谢异常疾病史；近1年使用维生素D制剂或可影响骨代谢药物者； 1型糖尿病；肝功能异常者;有除糖尿病视网膜病变之外其它的大血管病变者，如严重冠心病、出血性或缺血性脑卒中、严重周围血管病、糖尿病足。除上述排除标准外，对于无糖尿病视网膜病变患者，尿白蛋白肌酐比须在正常范围(<30mg/g)。

经筛选后，共1 474例2型糖尿病入选，联合非散瞳眼底血管照相和眼底血管荧光造影检查将研究对象分为3组，分别为：糖尿病无视网膜病变组(NDR组，640例)、背景期糖尿病视网膜病变组(BDR组，494例)及增殖期糖尿病视网膜病变组(PDR组，340例)。同时期选择本院口服葡萄糖耐量试验(OGTT)、糖化血红蛋白及肝肾功能正常的健康人为对照组(NDM组，640例) 。所有对照组对象非散瞳眼底血管照相检查结果均为正常。

1.2 方法

一般资料：采集每位研究对象年龄、性别、身高、体质量、收缩压水平，并计算体重指数(BMI, kg/m2)。已诊断2型糖尿病的患者，需记录研究对象糖尿病病程时间。采集受试者清晨空腹肘静脉血5 mL，使用罗氏E170检测仪检测晨起空腹血清25(OH)D水平，使用美国伯乐VARIANT Ⅱ糖化血红蛋白仪检测HbA1c水平，使用奥林巴斯AU5421全自动生化分析仪检测低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。

由眼科专科医师联合非散瞳眼底血管照相和眼底血管荧光造影检查对上述2型糖尿病患者进行视网膜病变的诊断及分期，分期标准参照目前的国际分期标准：共分5期，低危分3期，第4期为严重非增殖期视网膜病变，第5期为增殖期视网膜病变[16]。根据患者电子病历中查阅到的眼底检查报告和出院诊断，将上述5期患者分为2组，前1～4期为背景期视网膜病变期，第5期为增殖期视网膜病变期。

2 结果

2.1 各组临床基本资料比较

2.1.1 研究对象筛选结果：2 375例患者通过逐步筛选，共有901例患者被剔除，最终有1 474位患者进入研究提取数据。其中，有50例患者为1型糖尿病，27例患者既往有骨质疏松病史或其它骨代谢异常疾病史，36例患者使用维生素D制剂或可影响骨代谢药物，259例患者患有肝功能不全，529例患者有除糖尿病视网膜病变之外其他的大血管病变。

2.1.2 各组检测数据结果：研究对象的基本临床特征见表1。4组研究对象的性别(χ2=0.732，P=0.866)、年龄(F=1.366，P=0.251)、BMI(F=1.346，P=0.258)差异无统计学意义。

表1 各组入选患者基本临床特征比较表

*P<0.05，与NDM组比较，compared with NDM group；#P<0.05，与NDR组比较，compared with NDR group；△P<0.05，与BDR组比较，compared with BDR group

4组研究对象血清25(OH) D水平差异有统计学意义(F=4624.843,P<0.001)，且经两两比较，血清25(OH) D水平NDM组>NDR组>BDR组>PDR组，差异均有统计学意义(P<0.05)。随着血清25(OH) D水平的降低，糖尿病视网膜病变的程度逐渐加重。

4组研究对象HbA1c水平差异有统计学意义(F=472.106,P<0.001)，且经两两比较，血清HbA1c水平NDM组

NDR组、BDR组及PDR组研究对象病程差异有统计学意义(F=747.006,P<0.001)，且经两两比较，病程NDR组

4组研究对象收缩压差异有统计学意义(F=118.882,P<0.001)，且经两两比较，PDR组分别高于其余3组，BDR组高于NDM组，差异均有统计学意义(P<0.05)，而NDM组与NDR组间、NDR组与BDR组间收缩压差异均无统计学意义。

4组研究对象LDL-C水平差异有统计学意义(F=26.931,P<0.001)，但经两两比较， LDL-C水平NDM组显著低于其余3组(P<0.05)，但其余3组间差异无统计学意义。

2.2 相关性分析 通过逐步线性回归分析明确血清25(OH)D水平与2型糖尿病患者其它因素相关性。血清25(OH)D水平与病程、HbA1c、收缩压呈负相关，且差异具有统计学意义(P<0.001)。血清25(OH)D水平与患者年龄(P=0.238)、BMI(P=0.967)、LDL-C(P=0.622)水平差异无统计学相关性，见表2。25(OH)维生素D水平与糖尿病视网膜病变严重程度呈负相关，且差异具有统计学意义(r=-0.855，P<0.001)。见表2。

表2 25(OH)D与各因素回归分析

3 讨论

维生素D是一组脂溶性类固醇衍生物，其主要作用除调节人体钙磷代谢外，还能影响多种免疫细胞的生长、分化，在免疫调节和炎症防御方面起重要作用[17]。维生素D缺乏目前全球发病率很高[18]。1,25-羟基维生素D3是维生素D的活性成分，但25-羟基维生素D3作为反映人体维生素D水平的指标更为合适[19]。因此，血清25-羟基维生素D3浓度测定在临床工作中被广泛应用。既往众多研究表明，维生素D与糖尿病的发生和发展有着密不可分的关系。其通过抑制机体炎症反应，调节机体免疫，抑制胰岛β细胞凋亡，减轻胰岛素抵抗[20]等多个方面在糖尿病的发生和发展过程中起重要作用。Hitman等[21]的研究表明[2,13-14]，维生素D能保护胰岛功能。有研究表明，低维生素D水平与1型糖尿病的发生及发展可能有潜在联系。大样本回顾性研究发现，婴儿出生后1 年内摄取一定量维生素，1型糖尿病的发病率降低[22]。

糖尿病视网膜病变是2型糖尿病重要的微血管并发症之一，其发病率高，是目前临床上导致患者失明的重要原因之一。本研究表明，随着糖尿病病程的延长，糖化血红蛋白水平的上升，糖尿病视网膜病变的程度逐渐加重。另外，2型糖尿病患者的血清25(OH)D水平与健康受试者相比差异有统计学意义(P<0.05)。在2型糖尿病患者中，血清25(OH)D水平与糖尿病视网膜病变严重程度呈负相关。随着糖尿病视网膜病变病情的加重，血清25(OH)D水平呈现下降趋势，各组间差异均具有统计学意义(P<0.05)。由此判断，血清25(OH)D水平与糖尿病视网膜病变的程度密切相关，其与糖尿病视网膜病变的发生和发展关系密切，可作为预测2型糖尿病视网膜病变严重程度的重要指标之一。

Kono等[23]研究显示维生素D可通过抗氧化应激产生血管保护效应，上述作用可能是维生素D减缓糖尿病视网膜病变进展的机制之一。这与本次研究中随着血清25(OH)D水平降低，糖尿病视网膜病变程度逐渐加重的结论相符。除此之外，已有学者提出低血清25(OH)D水平可能是通过减弱对视网膜组织血管内皮生长因子和转化生长因子-β1表达的抑制作用从而加速糖尿病视网膜病变的进展[5]。一方面，血管内皮生长因子过度表达可诱导血管内皮细胞和周细胞的凋亡，增加毛细血管的通透性，引起出血、渗出等病灶形成;另一方面，它还能导致血管生成素-2的生成增加，与转化生长因子-β1的作用相协同，促进视网膜新生血管形成，最终可引起视网膜脱离导致视力损害甚至丧失[24]。有多位研究学者发现，维生素D受体Apa I，Bsm I及Taq I基因多态性亦与糖尿病视网膜病变的发病有一定关系[25-27]。

本研究的相关性分析提示，血清25(OH)D水平与糖尿病病程、HbA1c值呈负相关，这表明糖尿病病程越长，血糖水平控制越差，25(OH)D水平越低，糖尿病视网膜病变程度越重。这也进一步说明了有效控制血糖水平可以延缓糖尿病视网膜病变的发生和发展，控制血糖水平仍是糖尿病治疗的基石。

综上所述，血清25(OH)D水平降低与2型糖尿病视网膜病变的发生及严重程度密切相关，且其可能作为预测2型糖尿病视网膜病变严重程度的重要指标。此研究结论对临床工作有一定指导意义。对于糖尿病视网膜病变患者，及时有效补充维生素D制剂，能延缓糖尿病视网膜病变的进展，减轻其病变程度，从而改善预后，仍有待大规模临床试验来进一步明确。

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(编校：王俨俨)

Relationship of 25-hydroxy vitamin D level and severity of diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus

CHENG Chen, ZHOU Ling, MAO Hong, ZHAO ShiΔ

(Department of Endocrinology, Central Hospital of Wuhan, Tongji Medical College, Huazhong University of Science & Technology, Wuhan 430014, China)

ObjectiveTo discuss the relationship between serum 25-hydroxy vitamin D[25(OH)D] level and the severity of diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus. Methods1474 cases of type 2 diabetic patients were classified into three groups according to their severity of diabetic retinopathy, the non-diabetic retinopathy group(NDR group,n=640), the background diabetic retinopathy group(BDR group,n=494) and the proliferative diabetic retinopathy group(PDR group,n=340). 640 healthy people with normal level of glycosylated hemoglobin(HbA1c) were selected as control group(NDM group,n=640). Disease duration, body mass index(BMI), systolic pressure, low density lipoprotein-cholesterol(LDL-C), HbA1c and 25(OH)D were detected and compared among groups. ResultsDisease duration and HbA1c were increasing significantly, and the levels were NDM groupNDR group>BDR group>PDR group(allP<0.05). The level of 25(OH)D was negatively related to disease duration and HbA1c (P<0.001), and it was negatively associated to the severity of diabetic retinopathy(r=-0.855，P<0.001). ConclusionThe decrease of 25(OH)D level is closely associated with the severity of diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus, and it might be an important predictor for the severity of diabetic retinopathy.

25-hydroxy vitamin D; type 2 diabetes mellitus; diabetic retinopathy

程晨，女，硕士，住院医师，研究方向：内分泌及代谢性疾病，E-mail: wendy_19850309@163.com；赵湜，通信作者，女，本科，主任医师，研究方向：内分泌及代谢性疾病，E-mail:type2diabetes@163.com。

R587.2

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.14