李婧文，周长林

(中国药科大学 生命科学与技术学院，江苏 南京 210009)

多糖的免疫调节作用及多糖药物的研究进展

李婧文，周长林Δ

(中国药科大学 生命科学与技术学院，江苏 南京 210009)

多糖是一类具有生物活性的天然大分子物质，能够激活免疫细胞，促进细胞因子分泌，从而调节免疫系统，发挥抗肿瘤、抗氧化等作用。本文针对多糖作用于免疫系统的机制及其在抗肿瘤免疫治疗中的应用进行综述。

多糖；抗肿瘤；免疫调节；受体；免疫治疗

多糖(polysaccharides，PS)，又称多聚糖，是由单糖分子通过糖苷键连接而形成的天然大分子物质，分布于自然界高等植物、藻类、微生物(细菌和真菌)与动物体内[1]，是生命有机体的重要组成成分。目前，研究较为广泛的有香菇多糖[2-3]、灵芝多糖[4-5]、人参多糖[6-7]、海胆黄多糖[8-9]、南沙参多糖[10-11]等。研究发现，多糖具有多种生物活性，包括抗肿瘤[12-14]、抗病毒[15-16]、抗氧化[17-18]以及免疫调节活性[19-20]。

肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病，近年来研究证明，肿瘤的发生、发展与机体的免疫功能密切相关[21]。目前， 化疗、放疗仍是治疗肿瘤的主要手段，但大量资料表明，化疗、放疗杀伤肿瘤细胞的同时也能够杀伤正常细胞，使机体的免疫功能下降，导致新的并发症出现[22]。多糖由于其疗效好、低毒性以及副作用小而被广泛应用于肿瘤的临床治疗[23]。迄今为止，在我国已应用于临床的多糖主要有：香菇多糖、灵芝多糖、黄芪多糖、猪苓多糖及褐藻多糖等，其临床适应症见表1，显示多糖可作为免疫调节剂，同时可以作为化疗药物治疗肿瘤的辅助药物。目前研究表明[24]，多糖抗肿瘤的途径主要包括2个方面：①通过调节免疫系统间接杀伤肿瘤细胞；②通过诱导肿瘤细胞分化或凋亡等直接杀伤肿瘤细胞。本文针对多糖作用于免疫系统的机制及其在抗肿瘤免疫治疗中的应用进行阐述。

表1 多糖药物的临床应用

1 多糖抗肿瘤免疫调节机制

免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统，其中包含免疫器官、免疫细胞以及免疫分子。多糖能够通过激活T、B淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞、DC细胞以及促进细胞因子的生成，对免疫系统发挥调节性的作用，进而具有一定抗肿瘤疗效[25]，其机制见图1。

图1 多糖免疫调节机制Fig.1 Immune regulation mechanism of polysaccharide

1.1 激活T、B淋巴细胞 淋巴细胞是机体主要的免疫细胞，其中T淋巴细胞主要参与细胞免疫应答，B淋巴细胞主要参与体液免疫应答。海胆黄多糖(SEP)[26]是从光棘球海胆中分离纯化得到的均一多糖组分，建立H22肝癌荷瘤小鼠模型，并连续尾静脉注射SEP 12 d，给药剂量分别是4， 8， 16 mg/(kg·d)。结果表明，SEP能够剂量依赖性地抑制H22细胞的生长，在SEP 给药剂量达到16 mg/(kg·d)时，抑瘤率达到60.1%。同时能够提高体内CD4+/CD8+的比值，也能提高血清中B细胞产生免疫球蛋白IgA、IgM、IgG的表达。另外，刀豆蛋白(ConA)和脂多糖(LPS)分别能够促进T细胞和B细胞的增殖，取各组小鼠脾淋巴细胞分别与ConA和LPS共孵育后，SEP组能够显著促进脾细胞增殖，而环磷酰胺组对脾细胞增殖起到了一定的抑制作用。体外MTT法测定SEP对H22细胞的细胞毒作用时发现，SEP对H22细胞体外无明显的杀伤作用，表明SEP能够激活T、B淋巴细胞，增强体液免疫与细胞免疫，从而发挥抗肿瘤作用。黄芪多糖是豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根经提取、浓缩、纯化而成的水溶性杂多糖，Bao等[27]研究表明，其能够促进 C3H/HeJ 小鼠脾B细胞的增殖，同时能够促进TLR4信号分子的转导。

1.2 激活Mφ细胞 巨噬细胞(macrophages， Mφ)是机体内重要的免疫细胞，具有较强的吞噬能力以及抗原递呈能力。Cui等[28]从白灵菇中提取了一种多糖PN-S，研究发现PN-S能促进巨噬细胞系RAW264.7的增殖，通过提高一氧化氮合酶(iNOS)的表达提高一氧化氮(NO)的生成，且诱导巨噬细胞分泌细胞因子TNF-α、IL-6、IFN-γ。通过扫描电子显微镜拍照PN-S孵育后的RAW264.7细胞形态图，发现PN-S使巨噬细胞体积明显增大，呈不规则形状，且与对照组相比有伪足和突起。另外，研究表明灵芝多糖可激活巨噬细胞RAW264.7细胞，并可剂量依赖性地抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞的生长[29]。

1.3 激活NK细胞 自然杀伤细胞(natural killer cell， NK)细胞是生物体内的非特异性免疫杀伤细胞，它在宿主的免疫监视功能中起重要作用。将猫爪草多糖[30]以不同浓度体外与效应细胞脾细胞孵育后，与靶细胞MCF-7细胞按照效靶比20:1铺板，测定NK细胞杀伤活性，结果表明猫爪草多糖能够随着给药剂量的增加而使NK活性明显提高。石学魁等[31]研究了红花多糖(SPS)对S180小鼠肉瘤体内抗肿瘤活性，结果显示当SPS给药剂量为40 mg/kg时，其抑瘤率达到51.33%，同时荷瘤小鼠脾NK细胞杀伤活性有了显著性的提高。

1.4 促进DC细胞成熟 树突状细胞(dendritic cells， DC)是免疫系统中功能最强的抗原递呈细胞，在特异性免疫应答中发挥重要的作用。黄芪多糖对S180荷瘤小鼠具有一定抗肿瘤作用，同时将100 μg/mL黄芪多糖诱导骨髓来源的未成熟的DC时，细胞形态学显示细胞增大，有毛刺样突起，呈典型的树突状细胞形态。此外，黄芪多糖能够提高DC细胞表面CD80和CD86的表达，诱导DC细胞的成熟，增强免疫系统[32]。白芷是一种功能性的食品，可对炎症以及癌症有一定的治疗与预防作用。Kim等[33]发现，白芷多糖能够促进树突状细胞成熟，同时能够提高CD80以及MHC-II 分子的表达，促进 IL-12、IL-1β与 TNF-α的分泌。香菇多糖是目前临床广泛使用的抗肿瘤辅助类药物，Zhou等[34]研究表明香菇多糖能够提高脾树突状细胞IL-12的生成，以及能够增强MHC II， CD80及CD86的表达。

1.5 促进细胞因子的分泌表达 多糖能够通过促进免疫细胞分泌细胞因子，激活肿瘤细胞的免疫应答，体现抗肿瘤活性。SFPS是从羊栖菜中分离纯化提取的一种水洗糖，研究表明，SFPS能够显著性的提高环磷酰胺诱导的免疫抑制小鼠的吞噬率，同时促进小鼠腹腔巨噬细胞IL-2， IL-6 和 TNF-α的分泌[35]。Chen等[36]在研究龙葵多糖对H22荷瘤小鼠的抗肿瘤作用时发现，其能够提高IL-2的分泌量。

2 多糖免疫调节的相关受体

多糖的免疫调节活性与其作用的受体是密不可分的，其首先与细胞表面的受体结合，进而激活细胞内的信号通路，活化免疫细胞，促进细胞因子的分泌。目前研究发现，多糖主要的作用受体有Toll样受体、甘露糖受体、Dectin-1、补体受体3以及清道夫受体等[37]，见表2。

表2 多糖免疫调节相关受体

2.1 Toll样受体 Toll样受体(TLR)是负责识别PAMP的模式识别受体家族[38]。根据Toll样受体分布于细胞的位置不同可分成两类，一类是TLR 1、2、4、5、6位于细胞膜上，另一类是TLR 3、7、8、9位于细胞内部。TLR参与激活细胞内信号通路，从而促进细胞因子和趋化因子的分泌[39]。TLR诱导的先天免疫反应也是许多适应性免疫反应发生的先决条件。因此，TLR作为宿主抵御病原体的防线，在固有免疫和适应性免疫中发挥着举足轻重的作用。多糖具有一定的免疫调节活性，TLR2及TLR4作为多糖主要作用于免疫细胞的靶点。Lee等[40]发现，从柿子的叶子中提取了一种多糖名为PLE0，其能够激活巨噬细胞RAW264.7，并能够促进NO、TNF-α及IL-1β的分泌，当孵育TLR2封闭性抗体后，PLE0促进RAW264.7分泌NO的水平显著性降低，表明PLE0通过TLR2起到一定的免疫调节活性。Park等[41]研究表明，桔梗多糖(PG)能够通过TLR4受体诱导DC细胞成熟，同时PG能够激活TLR4受体下游MAPK以及NF-κB信号通路。猪苓多糖是中药猪苓提取的多糖类物质，具有提高机体细胞免疫的功能，其临床用于肺癌，对白血病患者可减少出血和感染，减轻化疗的某些不良反应，并可延长患者生存期。Li等[42]研究显示，猪苓多糖(PPS)可显著性的促进脾细胞增殖及巨噬细胞TNF-α， IL-1β 及NO的分泌表达。而将TLR4、TLR2及CR3受体封闭后显示，TLR4为其促进巨噬细胞分泌细胞因子的受体，同时激活下游信号NF-κB的表达。

2.2 甘露糖受体 甘露糖受体(mannose receptor， MR)属于C型凝集素样受体。帅小雪等[37]从黑灵芝中提取多糖命名为黑灵芝多糖(PSG-1)，将不同浓度的PSG-1与小鼠腹腔巨噬细胞孵育后，PSG-1可上调细胞表面甘露糖受体的表达。而加入甘露糖受体抑制剂甘露聚糖预处理细胞后，其可明显抑制巨噬细胞的吞噬以及细胞因子IL-1β的分泌，表明甘露糖受体是PSG-1作用于巨噬细胞的重要受体。

2.3 Dectin-1 Dectin-1受体是在高等动物的先天免疫细胞上的β-葡聚糖模式识别受体，其可作为靶点用于增强全身免疫系统功能而应用于肿瘤的治疗[43]。姬松茸是一种药用蘑菇，Yamanaka等[44]研究了姬松茸多糖的免疫调节活性，结果表明姬松茸多糖具有一定的免疫增强的效果，当加入外源的粒细胞集落刺激生物因子，多糖可诱导小鼠脾细胞以及骨髓来源的树突状细胞分泌细胞因子，然而在Dectin-1缺陷型小鼠的骨髓来源的树突状细胞中多糖诱导的细胞因子的分泌量明显的下降，其表明姬松茸多糖是通过Dectin-1受体来起到免疫调节作用的。

2.4 补体受体3 CR3存在于不同的细胞膜表面，可通过促使效应细胞与靶细胞之间的接触而提高吞噬效果。β-葡聚糖具有多种免疫调节活性，能激活先天性免疫功能。其可通过作用于巨噬细胞表面CR3受体，进而激活PI3K以及MAPK信号通路，促进炎症因子的生成，进而起到免疫调节作用[45]。

2.5 清道夫受体 清道夫受体(scavenger receptor，SR)存在于吞噬细胞表面，是一组异质性分子，其可诱导尿激酶型纤溶酶原激活以及炎症细胞因子的生成。一氧化氮(NO)是巨噬细胞激活的重要效应分子，Nakamura等[46]首先研究了巨噬细胞表面清道夫受体与NO的生成之间的作用关系。研究显示褐藻多糖能够剂量依赖性地促进小鼠腹腔巨噬细胞NO的分泌，然而褐藻多糖对清道夫受体敲除小鼠的腹腔巨噬细胞NO的分泌受到了抑制作用，表明褐藻多糖是通过激活巨噬细胞表面清道夫受体，进而诱导产生NO，并能够激活下游信号p38 MAPK以及NF-κB信号通路。

3 多糖在抗肿瘤免疫治疗中的应用

3.1 多糖协同化疗药物的抗肿瘤作用 目前，由于化疗药物的抗肿瘤疗效好，仍广泛应用于临床，但其对免疫系统造成的伤害众所周知，这也是化疗药物的副作用，可造成机体的免疫抑制以及骨髓抑制作用。多糖可以通过激活免疫系统而间接的起到一定的抗肿瘤效果，因此多糖对化疗药物造成的免疫抑制的效果得到了一定的关注。环磷酰胺是临床最常用的烷化剂类抗肿瘤药，其进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解释放出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺，从而对肿瘤细胞产生细胞毒作用，此外其还具有显著免疫抑制作用。PSCJ是从韩国传统的大豆发酵产物中提取的多糖，其体外能够对RAW264.7巨噬细胞以及原代脾细胞有一定的刺激作用。Cho等[47]发现，首先连续3 d腹腔注射100 mg/kg/day的环磷酰胺制造免疫抑制模型，并腹腔给药PSCJ 14 d，结果表明PSCJ组能够逆转环磷酰胺造成的免疫抑制，而使T、B淋巴细胞增殖，NK细胞活性以及白细胞数量都较环磷酰胺组有了显著性地提高。

将富有免疫调节疗效的多糖与化疗药物联合使用，不仅可以进一步增强抗肿瘤的效果，也可以减少化疗药物造成的毒性。五味子多糖(SCCP11)是从五味子中分离纯化的一种低分子量的多糖，制造小鼠Heps肝癌荷瘤小鼠模型，结果显示SCCP11与5-氟尿嘧啶联合用药组表现出显著增强的抗肿瘤活性，同时使胸腺指数增加并提高血清中IL-2和TNF-α的分泌。此外，SCPP11能使5-氟尿嘧啶诱导的血液生理生化指标调节至正常水平，降低MDA的生成，增强肝脏中超氧化物歧化酶的活动以对抗5-氟尿嘧啶诱导的自由基损伤[48]。

3.2 多糖作为抗肿瘤疫苗免疫佐剂的应用 λ-卡拉胶是一种海藻多糖，具有一定的抗肿瘤疗效以及免疫调节活性[49-50]。目前，Luo等[51]发现λ-卡拉胶同样在疫苗方面具有很好的应用价值，能够辅助性的增强鸡卵清白蛋白(OVA)疫苗的疗效。当提前注射三次λ-卡拉胶与OVA后，再建立荷瘤小鼠模型，肿瘤的增长起到了显著性的抑制作用。当首先建立E.G7-OVA小鼠T淋巴瘤荷瘤小鼠模型后，再注射3次λ-卡拉胶，其抗肿瘤效果明显增强，同时λ-卡拉胶也可促进血清中OVA抗体的分泌，这表明λ-卡拉胶对于预防性以及治疗性疫苗都有很好的辅助治疗的作用。

4 结语

多糖作为一种高效低毒的抗肿瘤药物，在临床上发挥着越来越重要的作用。多糖能够靶向作用免疫细胞表面Toll样受体、甘露糖受体、Dectin-1、补体受体3以及清道夫受体等受体分子，激活MAPK、NF-κB等下游信号通路，促进NO， TNF-α， IL-1β， IL-6， IL-10及IFN-γ 等细胞因子的分泌表达，调节免疫系统发挥免疫调节活性，进而起到抗肿瘤作用。同时，多糖能够与化疗药物5-氟尿嘧啶等协同用药，发挥一定的减毒增效的疗效。此外，多糖也可以作为免疫佐剂在抗肿瘤疫苗中发挥显著的作用。然而，多糖的机理研究有待进一步深入，主要有以下几个方面：①由于多糖作为大分子物质，具有复杂的结构，并没有类似核酸和蛋白质的成熟检测技术，无法对结构与生物活性的关系进行深入研究，因此很难精确找到影响多糖抗肿瘤活性的基团，进而对基团进行改造，以提高抗肿瘤效果；②多糖并非单一作用于某个免疫细胞，而是激活多个免疫细胞，调节免疫系统，起到抗肿瘤作用。然而，这些免疫细胞之间的相互作用机制，目前尚未研究清楚。相信随着科研者的不断努力，多糖抗肿瘤的机理研究会更加深入，在临床上的应用也会越来越广泛。

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(编校：谭玲)

Immunomodulatory activity of polysaccharide and research progresses of polysaccharide medicine

LI Jing-wen, ZHOU Chang-linΔ

(School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Polysaccharides are a class of natural macromolecules with biological activities which could regulate the immune system by activating immune cells and promoting the secretion of cytokines to exert the anti-tumor and anti-oxidation activities. The article reviews the mechanism of polysaccharides acting on the immune system and its anti-tumor immunotherapy applications.

polysaccharide; anti-tumor activity; immunomodulatory; receptor; immunotherapy

“重大新药创制”科技重大专项(2012ZX09102-301-003)

李婧文，女，硕士在读，研究方向：抗肿瘤免疫，E-mail:ljwych@126.com; 周长林，通信作者，男，博士，教授，研究方向：多糖药物，E-mail：cl_zhou@cpu.edu.cn。

R979.1

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.06