朱远



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胃癌放射治疗进展

朱远

朱远 教授、主任医师、硕士生导师。现任浙江省肿瘤医院腹部放疗大科主任。主要学术兼职：中华医学会放射肿瘤学委员会委员、中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员、中国抗癌协会放射肿瘤学委员会委员、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员、中国抗癌协会大肠癌专业委员会放疗学组委员、CSCO中国抗淋巴瘤联盟常务委员、中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会委员、浙江省医学会放射肿瘤学分会主任委员、浙江省抗癌协会放疗专委员会副主任委员、浙江省抗癌协会大肠癌专业委员会委员、浙江省肿瘤诊治质控中心放疗质控指导小组组长。《中华放射肿瘤学杂志》编委、《肿瘤学杂志》编委。历年来负责及参与国家级、省部级及厅局级课题10余项，在国内外杂志发表论文70余篇，参编出版专业书籍9本。

【摘要】胃癌是国内外常见的恶性肿瘤之一，手术是胃癌的主要治疗手段，但局部晚期胃癌单纯手术很难达到根治。化疗在局部晚期胃癌新辅助及辅助治疗中的地位已比较肯定，但放疗或放化疗的地位仍有争议。

【关键词】胃肿瘤； 治疗； 术前放化疗； 术中放疗； 术后放化疗

胃癌是国内外常见恶性肿瘤之一，最新发布的《2015年中国肿瘤登记年报》记载，目前我国每年胃癌新发病例超过42万例，居全球首位。据2014年中国肿瘤登记年报资料报道中国2010年恶性肿瘤发病和死亡胃癌均居第三位［1］。2015年美国癌症流行病学资料估计美国胃癌新发病人数是24590人，死亡人数是10720人［2］。虽然手术仍然是胃癌的主要治疗手段，胃及其周围淋巴结切除（D2）是胃癌标准手术，但在中国很大一部分患者就诊时病灶已属于局部晚期，很难通过单纯手术获得疾病根治，而术后辅助化疗一般获益将近20%［3］，因此需要通过综合治疗来达到治愈肿瘤的目的，以取得治愈率最大化的同时毒性最小化，获得最佳的生活质量。在局部晚期胃癌的治疗中，虽然已有一些随机研究提供了一些放疗的循证医学依据，还存在很多不确定因素。本文就胃癌的术前、术中和术后放疗加以综述。

一、胃癌的术前放化疗

（一）术前放化疗的优缺点

采用新辅助治疗时应关注一些问题，如潜在地延迟了根治性手术的时间，可能导致疾病进展；可能产生围手术期或术后并发症的发生等。但是一些合理的放射生物和实际理由则支持新辅助放疗，包括：理论上术前有完整的肿瘤血供和充分的氧合，可提高肿瘤对放疗及全身治疗的反应，减少放射抵抗；可灭活手术野中的肿瘤细胞，减少术中局部肿瘤播散的风险；可使肿瘤降期和提高R0切除率；有更好的耐受性；肿瘤完整和保存了正常的解剖有利于放疗靶区和肿瘤的勾画，设计更小和更精确的放疗照射野，有助于制定放疗计划和限制周围器官的毒性；可以判断是否为生物学上高度侵袭性的患者，若在新辅助治疗期间进展则可以避免手术等。

（二）术前放化疗疗效

相对于胃癌术后辅助放化疗，因缺乏大型随机对照III期临床研究结果，术前放化疗的作用则仍不确定。

早在上世纪90年代末，中国医学科院肿瘤医院在国际上率先报道了370例贲门癌术前放疗加手术与单纯手术比较的研究结果。虽然当时的放疗技术条件有限，但临床结果提示，加用术前放疗明显改善总生存期（overall survival，OS），且未增加手术并发症的发生率［4］。此后，有学者提出采用联合同步化疗进行放射增敏的设想，但至今仍无III期随机对照研究结果报道。单臂研究显示术前放化疗改善R0切除率和病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）。Ajani等的I期多中心单臂研究中显示R0切除率和pCR率分别是70%和30%，术前放化疗包括2周期（28天为1周期）诱导5-FU、CF和DDP，后续5-FU为基础的同步放化疗45 Gy［5］。病理完全缓解率、病理部分缓解率、R0切除率和术后T/N分期与改善OS相关［6］。其另一个术前诱导2周期5-FU、CF 和DDP化疗后续紫杉醇、5-FU和同步45 Gy放疗的多中心II期研究结果显示R0切除率为77%和pCR率26%［7］。在最近的荷兰I/II期研究中，局部晚期胃癌患者卡铂和紫杉醇联合同步放疗新辅助治疗获得了72%的R0切除率、16%的pCR率、和24%的接近完全缓解率［8］。还有一些胃癌新辅助放化疗I、II期的研究也验证了上述结果［9-11］，但总体来说胃癌术前化放疗的数据有限，这些研究的样本量都只有30～40多例患者。一些荟萃分析比较了胃和/或胃食管结合部癌术前放化疗或化疗与单纯手术；或术前放化疗与化疗的随机研究结果，胃和胃食管结合部癌术前放化疗与单纯手术相比较有显著的生存获益（P＜0.001）。比较术前化疗和放化疗，增加放疗有改善生存的趋势（P=0.065），未增加术后并发症和死亡的发生［12］。迄今为止，Stahl等唯一一个报道了直接比较胃食管结合部癌术前化放疗和单纯化疗的随机对照研究结果，显示加用放疗显著提高了pCR率及有改善3年生存率的趋势［24］。

（三）正在进行的研究

基于上述资料和令人鼓舞的I～II期研究的证据，目前迫切需要很好地设计合适的比较新辅助放化疗与单纯化疗在胃癌中的III期随机对照研究。TOP-GEAR研究是一项澳大利亚、加拿大和欧洲的国际多中心研究［13］，试图评估术前ECF单纯化疗对比术前ECF化疗加放化疗的结果（NCT01924819）。该研究结果将有助于确立胃癌术前化放疗的地位，对今后的治疗方向起指导作用。

二、胃癌的术中放疗

（一）术中放疗的理由

原发可切除胃癌患者中淋巴结受累和/或浆膜受侵是主要的不利病理因素。尽管已行“根治性切除”，但胃癌患者中局部区域部位的复发是最常见的失败模式，据报道发生率为40%～90%［14］。术中放疗是实体恶性肿瘤手术切除后，在手术中给予高危复发靶组织一次性大剂量照射的放疗技术，可以治疗局部镜下残留肿瘤细胞。在给予瘤床较大的照射剂量的同时使正常组织在高剂量照射野外［15］这是术中放疗优于外照射的主要优点。

（二）术中放疗疗效

Calvo等报道了32例原发胃腺癌根治性切除术（R0）联合术中放疗的结果。其中全胃切除术9例（28 %），部分胃切除术23例（72 %），全部患者均行D2淋巴结清扫术。照射范围包括腹腔动脉干和胰腺周围淋巴结区域。16例患者接受了辅助治疗（化疗、外放疗或放化疗）。中位随访40个月（2个月～60个月），局部区域复发5例（16 %，4例肝门淋巴结和1例吻合口），仅在pN1患者中出现局部区域复发，但未观察到在术中放疗照射靶体积内复发。5年OS 54.6%，术后死亡率6%（2例），术后并发症发生率19%（6例）［16］。另有Fu等评估了局部晚期胃腺癌术中放疗后续联合同步化疗和外照射治疗局部晚期胃腺癌的有效性。分析了97例连续的非选择性的T3，T4或N+胃腺癌行D2淋巴结清扫根治术的患者。中位随访24个月，加或不加术中放疗，两组3年局部区域控制率分别为77%和63%，术中放疗加外照射组3年OS和无病生存期（disease free survival，DFS）分别为47%和36%［17］。

（三）术中放疗的毒副反应

胃癌进行术中放疗应避免受照射的危及器官是十二指肠和空肠，另外通常要求包括在照射野内的胰腺组织应小于40%，如果无隐匿微转移的风险应直接屏蔽正常的胰腺组织［18］。Zhang等比较了术中放疗和外照射联合术中放疗的急性毒副反应，外照射联合术中放疗组的胃肠道毒性反应（恶心/呕吐、体重下降、消化不良和腹泻）发生率为39%（与单纯外照射的37%类似），在术中放疗组未观察到吻合口瘘或伤口裂开［19］。但是，据Drognitz报道，使用术中放疗并发症发生率明显增加（44% vs 20%；P＜0.05），这需谨慎考虑权衡改善的局部区域控制与并发症之间的关系［20］。

三、胃癌的术后放化疗

（一）术后放化疗的理由

单纯胃癌根治性手术后的复发率可达20%～40%［21］。手术治疗后复发的风险取决于疾病的初始分期、组织学类型和手术的彻底程度。假如肿瘤侵犯胃壁较深，特别是当浆膜受侵或有淋巴结转移，则复发风险明显增高。同样Laurén分型中的弥漫型和手术有镜下残留者也有较高的复发率。虽然可手术切除胃癌的辅助化疗显著提高无复发和总生存率，估计减少了约20%的死亡风险［3］，但加用术后化放疗理论上应能获得更好的局部控制率。

（二）胃癌术后放化疗疗效

美国INT0116研究确立了I～III期胃癌R0切除后行术后辅助化放疗作为标准治疗。采用静推5-FU 和CF联合放疗45 Gy与单纯手术相比较，改善了3年生存率（从41%提高到50%，P=0.005），中位随访10年后的更新结果仍然支持初始数据［22］。随后，又有CALGB 80101研究，将胃癌术后患者随机分为对照组（5-FU同步放化疗，放化疗前和后分别给予静推5-FU和CF）和研究组（顺铂、表阿霉素和持续静脉输注5-FU）。尽管予以了更强的化疗但未提高DFS或OS［23］。对照组的3年OS为50%，与INT 0116研究相同。

由于INT0116入组的患者中超过90%的患者只进行了有限的淋巴结清扫（不到10%的患者接受了D2清扫术），因此，经常被提到的问题是：是否放疗弥补了手术的不足？韩国的ARTIST （Adjuvant Chemo-radiotherapy Therapy in Stomach Cancer）研究试图回答这个问题。该研究入组了超过450例进行了扩大淋巴结清扫术（≥D2）的患者，分为辅助化疗组（卡培他滨+顺铂，XP）与放化疗组（2周期XP后续同步卡培他滨和放疗，再后续2周期XP化疗）。辅助化疗加放疗组未提高3年DFS（78.2% vs 74.2%；P=0.0862）；但在淋巴结阳性亚组有阳性结果（77.5% vs 72.3%；P=0.0365），同样在肠型组织学亚组患者中也证实获益［24-25］。另一项中国的III期研究［26］，共404例患者，按照INT0116研究使用5-FU，但放疗采用调强放疗技术，结果为放化疗联合降低复发风险（HR=1.35；95%CI：1.03～1.78）；中位DFS联合放化疗组为50个月vs化疗组为32个月，但不影响OS （HR=1.24；95%CI：0.94～1.65）。

（三）胃癌术后放化疗毒副反应

INT0116研究另一方面的不足是其毒性反应［22］。3级及以上的血液学毒性发生率为54%，胃肠道毒性为33%，治疗相关死亡1%，这些已表明需要改善治疗的安全性。ARTIST研究中对两组的安全性进行比较发现放化疗组和化疗组3/4级毒性分别为：中性粒细胞减少48% vs 40%，恶心12% vs 12%，呕吐3% vs 3%，腹泻1% vs 2%，毒副反应发生率明显低于INT0116研究［24-25］。但应强调的是在INT0116 研究中还无可用的5-羟色胺抑制剂用于预防恶心和呕吐，而5-FU推注较5-FU持续滴注和卡培他滨有更高的血液学和胃肠道毒性反应。用卡培他滨替换5-FU有可能导致在ARTIST研究中观察到耐受性更好。因此，尽管ARTIST研究中部分亚组获益，有效性和安全性资料表明XP方案联合卡培他滨同步放疗将是胃癌辅助治疗可接受的方案。在中国的III期研究中，术后放化疗和化疗组毒副反应两组间无差异。最常见的副反应是中性粒细胞减少（放化疗组vs化疗组为 31% vs 25%）和腹泻（38% vs 30%）［26］。

（四）正在进行的研究

在ARTIST研究的基础上，韩国又开展了ARTIST II 研究，进一步分析淋巴结阳性患者中放化疗和单纯化疗之间的不同。在D2胃根治术后淋巴结阳性的患者接受辅助S-1、辅助S-1加奥沙利铂或辅助S-1、奥沙利铂和放化疗（NCT01761461）。另一项正在进行的术后化放疗研究是荷兰的CRITICS （Chemoradiotherapy after Induction Chemotherapy in Cancer of the Stomach-NCT00407186）III期随机对照研究。患者接受新辅助化疗（表阿霉素、顺铂和卡培他滨）及手术后随机分为术后单纯化疗组（表阿霉素、顺铂和卡培他滨）或术后化放疗组（45 Gy/25次+顺铂和卡培他滨）［27］，这将更好地帮助我们明确术后放疗的作用。

综上，局部晚期可切除胃癌的治疗仍然是一个挑战，尽管已有一些有希望的研究，如新的靶向药物的应用，目前循证依据支持的术后放化疗及围手术期化疗依然是西方国家合适的常规辅助治疗。但放疗的作用仍然是有争议的，特别在进行了D2根治性胃切除术后。因此，基于目前的循证依据，术前放化疗的地位更有待于随机研究来确立，期待正在进行的国际多中心TOPGEAR研究结果。对于局部晚期胃癌患者术中放疗可以获得更好的局控率，且耐受性良好，可以考虑作为外照射的补充，以改善胃癌术后腹腔干区域局控率［28］。术后放化疗则主张用于进行了小于D2清扫术或有复发高危因素的胃癌患者，正在进行的ARTIST II（在亚洲人群中）和CRITICS（在西方人群中）研究将帮助明确胃癌术后化放疗的作用。结合我国的国情，2013年中国卫生与计划生育委员会医政医管局下发的胃癌诊疗指南中提出：胃癌D0-D1根治性切除术后病理分期为T3，T4或N+，但无远处转移的病例应给予术后同步放化疗；标准D2根治术后病理分期为T3，T4或区域淋巴结转移较多的建议行术后同步放化疗。

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（本文编辑：杨明）

朱远. 胃癌放射治疗进展［J/CD］.中华结直肠疾病电子杂志， 2016， 5（1）： 11-15.

Advances of radiotherapy for gastric cancer

Zhu Yuan. Department of Radiation Oncology， Zhejiang Cancer Hospital， Zhejiang Key Laboratory of Radiation Oncology， Hangzhou 310022， China Corresponding author: Zhu Yuan， Email: zhuyuan63@hotmail.com

【Abstract】Gastric cancer is one of the most common malignancy in the world， surgery is the main treatment management of gastric cancer， but surgery alone is difficult for the radical treatment in locally advanced gastric cancer. The role of neoadjuvante and adjuvante chemotherapy in advanced gastric cancer is sure， but the role of radiotherapy or chemoradiocherapy is yet controversial.

【Key words】Gastric neoplasms； Therapy； Preoperative chemoradiotherapy； Intraoperative radiation therapy； Postoperative chemoradiotherapy

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.01.03

基金项目：浙江省自然科学基金（LY14H60009）

作者单位：310022 杭州，浙江省肿瘤医院放疗科，浙江省放射治疗学重点实验室

通信作者：朱远，Email：zhuyuan63@hotmail.com

收稿日期：（2016-2-14）