王含必 汤 鲜 刘美芝 张 颖 邓成艳* 郎景和

1. 北京协和医院妇产科(100730);2. 湖南省娄底市中心医院生殖中心

·经验交流·

自然妊娠后黄体功能不足的治疗及妊娠结局

王含必1汤 鲜2刘美芝1张 颖1邓成艳1*郎景和1

1. 北京协和医院妇产科(100730);2. 湖南省娄底市中心医院生殖中心

正常育龄妇女月经中期下成熟卵泡排卵，残存的卵泡结构形成黄体分泌雌、孕激素，为胚胎的种植和生长提供必要的条件。正常情况下不需要保胎治疗，但有异常状态时会用药物保胎。自然妊娠后性激素保胎治疗中的很多问题一直存在争议。本文回顾性分析了在临床中接受孕激素保胎治疗的患者，就用药过程中的问题进行分析探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2010年7月～2014年10月在北京协和医院妇科门诊接受黄体支持治疗的患者共233例，纳入标准是曾因怀疑为黄体功能不足导致流产的患者，或在早孕期发生阴道流血、轻度腹痛等先兆流产症状而到本院就诊的自然妊娠的妇女，本次妊娠后激素检测证实为黄体功能不足者。研究对象排除标准:排除了葡萄胎、宫颈息肉、炎症等原因导致的早孕期出血及无黄体功能不足者。

1.2 方法

治疗前先记录详细病史进行激素水平测定，根据病史及症状体征给予相应的黄体支持治疗。治疗前进行知情同意签字，告知药物保胎治疗可能面临的风险：异位妊娠、保胎治疗失败患者充分知情并确认签字后进行药物保胎治疗。黄体支持治疗使用的药物包括黄体酮注射液(浙江仙琚制药股份有限公司，H33020828，20mg/支)，琪宁(浙江爱生药业有限公司，H200310990,5mg/粒)。据文献报道当患者的激素水平维持在孕酮(P)≥30ng/ml可维持妊娠[1]，故激素用量计算以黄体酮20mg，琪宁200mg能够在24 h维持血中孕酮浓度 7 ng/ml。但是每位患者对药物的吸收代谢不同而存在个体差异。用药量最大的患者一天中使用剂量为黄体酮40mg，2次/d，另加用琪宁200mg，晚上睡前置阴道。用药3 d后，抽血查性激素水平，根据血中激素水平进行再次调整用药量，维持血清中P≥30 ng/ml。如患者不能耐受肌肉注射黄体酮治疗，如发生皮肤硬结等改变，则使用琪宁替代黄体酮，琪宁最小使用剂量为100 mg/d，最大使用剂量为100 mg/次，4次/d。治疗期间观察患者的阴道流血的缓解情况，腹痛缓解情况，并随诊观察P及人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平。当随诊患者的P≥30 ng/ml，临床先兆流产症状消失，则开始逐渐减少激素用量。以每3 d减少一支黄体酮注射液或100 mg琪宁的速度逐渐减量至最终停药。最后对所有的患者进行电话随访，记录妊娠结局。激素水平的检测采用贝克曼库尔特UnicelTMDXI800Accsss(全自动化学发光免疫分析仪)测定。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般情况

233例患者年龄31.8±4.1(24～45)岁，妊娠次数2.2±1.3(1～8)次，其中15例曾生育一胎,1例有2次足月生育史。对所有患者进行妊娠结局的电话随访，共随访到206例(87.9%, 206/233)，失访27例(11.6%, 27/233)原因是电话为空号。

2.2 既往病史情况

研究对象均有不良病史,详细病史见表1。有胚胎停育史者年龄33.0±4.1(26～45)岁。调查对象中有反复流产的患者77例，流产2.5±0.7(2～5)次。反复流产者中有5次胚胎停育史者3例，4次停育史者12例，3次停育史者10例。既往胚胎停育时进行了清宫送绒毛染色体检查共9例，其中6例染色体异常，分别为2例69,XXX，2例47XX,+16，1例47XX,+22，1例47XX,+13。

表1 调查对象既往不良病史情况

2.3 孕激素保胎治疗时间

研究对象根据激素检测结果给予孕激素治疗，治疗前后P分别为23.15±7.02ng/ml和30.38±10.38ng/ml，二者差异有统计学意义(t=-4.05，P<0.001)。其中接受药物治疗时间>12孕周的共120例(51.5%，120/233)，治疗≤12孕周的有113例(48.5%，113/233)。治疗时间<12孕周和治疗时间>12孕周妇女的治疗平均孕周分别为(9.1±1.6)孕周(5～11孕周)和(15.9±3.4)孕周(12～25孕周)，两者比较有统计学差异(t=16.2，P<0.01)。胚胎停育发生率治疗<12孕周为46.9%，治疗>12孕周为4.2%，两者比较有统计学差异(P<0.001，χ2=46.6)。胚胎停育组和活产组的治疗孕周分别为8.8±1.8(5～13)孕周和13.9±4.1(8～25)孕周，两者比较有统计学差异(t=8.1，P<0.01)。治疗<8孕周的患者均发生胚胎停育，治疗>13孕周的患者无胚胎停育发生。患者最早停止激素支持治疗的是妊娠50 d，最晚停止支持治疗的在妊娠209 d。

2.4 妊娠结局

233例研究对象共随访到206例，其中58例发生生化妊娠、胚胎停育或晚期引产或流产，足月分娩共148例，其中4例新生儿畸形(2.7%)。≤12孕周及>12孕周保胎治疗后的妊娠结局见表2。有反复流产病史的79例患者，经积极保胎后足月生产者47例，占59.5%(47/79)。另外1例因妊娠期高血压于孕31周行剖宫产术。1例于孕3个月因宫颈内口松弛发生中期流产。17例再次发生胚胎停育，占21.5%(17/79)。4例清宫送绒毛染色体中2例染色体异常，分别为49,XXX和47XX, +21。

表2 经黄体支持治疗研究对象的妊娠结局

3 讨论

胚胎异常导致的流产是目前医疗所不能挽救的。如果胚胎异常，相应也会引起孕酮降低导致流产。引起流产的第二个原因是黄体功能不足，如果是单纯黄体功能不足导致的流产，补足了黄体也许就挽救了妊娠。因此建议仅对高危人群进行预防性黄体功能不足的治疗。本研究入组的233例患者均有不良病史，最常见的依次是非意愿性妊娠人工流产史、不育史、稀发排卵或排卵障碍，其它还有子宫内膜异位症、异位妊娠史、子宫畸形、葡萄胎和高泌乳素血症。对这些高危人群进行早孕期密切的随访观察，警惕黄体功能不足的情况，必要时需要给与积极的药物保胎治疗。

本文中有4～5次不明原因胚胎停育史15例，其中9例经激素保胎治疗后足月生产，3例仍发生胚胎停育，3例失访。提示我们对于即使有多次反复流产病史的患者再次妊娠时，如存在孕酮不足，经过积极的激素支持治疗，也可以达到一定的足月妊娠率。有相关文献报道与此结论相似[3]。

当早孕期发现黄体功能不足需要进行药物保胎治疗时，往往由于孕期较早无法进行超声检测证实是否是宫内妊娠。在本文中233例药物治疗的患者中发生异位妊娠仅1例，发生率(0.4%)低于文献报道(1.5%～2%)[4]。尽管如此，在行早孕超声检查前需要雌、孕激素保胎的患者，仍需告知异位妊娠的风险。在获得患者的知情同意后方可进行药物保胎治疗。

如果孕期黄体功能不足就会导致35%的女性发生反复流产[5]，在孕8周前去除黄体会导致流产[6]。孕激素通过增加子宫内膜容受性，抑制子宫收缩，调节免疫状态，促进血管扩张增加血供来维持妊娠[7-8]。而在药物保胎治疗前需要患者充分知情，孕激素的支持治疗只针对单纯黄体功能不足者有效，在马丁.代尔药物大典中也明确提出这一观点[9]。有学者证实早孕期孕酮值在25±5ng/ml时得以维持正常妊娠[2]。由于患者的个体差异，加之对药物的代谢吸收不同，所以补充孕激素的用量个体间存在很大差异。对于保胎治疗的患者，本文根据每位患者检测的血中的孕酮水平来调节孕激素的使用剂量，以最终能够维持血中孕酮值在30 ng/ml为治疗目的。激素的减量过程也参考血中激素水平来逐渐减量。本文中有阴道流血症状的患者检测激素水平发现孕酮值22.7± 6.5 ng/ml，在激素保胎治疗阴道流血症状消失后，孕酮值达到31.4±10.5ng/ml。从另一角度支持维持孕酮值在30 ng/ml时可较好的支持妊娠。一方面，孕酮水平的提高可以发挥孕酮对胚胎的保护作用；另一方面，通过治疗减少了患者恐慌心情。已有研究证实精神抑郁和随之而来的流产间有明显相关性[10-11]，各种心理因素会影响到免疫系统，即所谓的精神神经内分泌网与流产相关[12]。反复流产的患者更易发怒、抑郁、焦虑和感到悲痛及产生负罪感。所以消除患者的不良心理对于妊娠同样可起到积极的作用。

黄体酮保胎的持续时间也是临床中至今存在争议的问题。在一个受孕周期，滋养层来源的hCG的出现使黄体获得援助，使之免于溶解[13]。最早可以在排卵后7～8 d检测到hCG[14]，它既可以刺激雌、孕激素的生成，又可以防止黄体溶解(黄体是妊娠前10周内孕酮的主要来源)。孕6～11周开始形成胎盘，胎盘开始逐渐取代妊娠黄体的时间为妊娠8～10周。所以有学者认为黄体支持的时间应该在胎盘功能建立后停止。而在临床工作中发现即使在孕12周以上时，仍旧有部分患者的孕激素水平较低，可能由于胎盘功能建立不够完善。黄体酮支持治疗的时间不能一概而论，治疗周期长短取决于黄体及胎盘功能的建立状况。本文中胚胎停育及生化妊娠多发生在早孕期，从治疗时间与妊娠结局分析比较来看，随着治疗时间的延长，足月妊娠的比例也明显提高。更确凿的结论仍需要大样本的临床对照研究来证实。但是妊娠性激素的补充不能改变胚胎的质量，即使是性激素补充充分的仍然有胚胎停育的可能。

由于胚胎停育的原因主要是由于染色体异常导致(发生率50%～70%)，是否黄体酮保胎治疗会使非整倍体胚胎存活？有证据证明由于染色体异常导致的流产与免疫调节导致的流产机制不同。由于染色体异常影响到母胎间血管的异常，这是发生种植的关键因素，使得胚胎不能正常发育继而发生流产。而免疫调节异常导致的流产与此不同，其母胎间血管发育正常，而免疫系统介导的血管炎、炎症和血凝系统被激活导致流产。孕酮只干预后一种机制。如果是染色体异常，妊娠尚未发展到有免疫活性细胞能够接触到胎儿的妊娠阶段即死亡。孕酮作用的免疫调节在染色体异常的病例中不能发挥作用[15]。迄今为止母亲及胎儿未发现任何暴露在孕酮下的不良影响[16]。本文中药物保胎治疗后足月生产的新生儿畸形率为1.9%，而文献报道人群中的新生儿畸形发生率是3%[17]。

总之，早孕期不需要对所有患者进行性激素的检查，但需额外关注高危人群。当有不良孕史及先兆流产症状及体征时需要使用性激素保胎治疗，且治疗仅对单纯因黄体功能不足的先兆流产患者有效。

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[责任编辑：王丽娜]

2016-03-02

2016-03-24

*通讯作者：chydmd@sohu.com