李强

[摘要] 目的 研究冠心病患者应用氯吡格雷引起抵抗（CPGR）的发生率及其相关危险因素。 方法 收集2013年6月～2014年6月广东省人民医院符合研究条件的冠心病患者86例。所有入选研究对象入院后常规给予口服阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d，并于服用氯吡格雷和阿司匹林前、后5～7 d分别采血，测定其血小板聚集率（PA），以血小板聚集抑制率（ΔA）≤10%（包含负值）定义为CPGR。根据ΔA≤10%将研究对象为CPGR组和非CPGR组，比较两组患者空腹血糖值、糖化血红蛋白、血小板平均体积、总胆固醇、三酰甘油等指标，分析CPGR的相关危险因素。 结果 86例患者CPGR的发生率为38.40%。两组患者空腹血糖值、糖化血红蛋白、血小板平均体积比较，差异有统计学意义（P<0.05）。Logistic回归分析的结果显示，CPGR的独立危险因素有高空腹血糖、高糖化血红蛋白、高血小板平均体积。 结论 冠心病患者服用氯吡格雷药物存在CPGR现象，而PA的测定可帮助发现此类患者。高空腹血糖、高糖化血红蛋白与高血小板平均体积可能是冠心病患者发生CPGR现象的危险因素。

[关键词] 氯吡格雷；冠心病；抵抗；危险因素

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）03（a）-0035-03

[Abstract] Objective To observe the incidence and the relevant influential factors of clopidogrel resistance （CPGR） in patients with coronary heart disease. Methods 86 qualified patients with coronary heart disease at People′s Hospital of Guangdong Province from June 2013 to June 2014 were collected.After admission，all the patients were treated with regular oral medications of aspirin and clopidogrel with daily dose of 100 mg and 75 mg everyday respectively.Blood collection was taken before and after oral medications within 5 to 7 days，followed by measuring the platelet aggregation（PA）.According to the standards，inhibitory rate of blood platelet aggregation（ΔA）≤10%（including negative） could be defined as CPGR.Based on the ΔA value，all patients were divided into CPGR group and non-CPGR group.Several index of these two group of patients，including average fasting blood sugar，glycosylated hemoglobin，platelet volume，total cholesterol，triglyceride were compared，and then the related risk factors of clopidogrel resistance was analyzed. Results Among the 86 patients，the incidence rate of CPGR was 38.40%.Fasting plasma glucose，glycosylated hemoglobin and platelet volume between the two groups was significant differences respectively（P<0.05）.Logistic regression analysis revealed that fasting plasma glucose，glycosylated hemoglobin and platelet volume were independent risk factors of clopidogrel resistance. Conclusion Patients with coronary heart disease exactly appeared CPGR，and measuring the PA can help identiy these patients.Fasting plasma glucose，glycosylated hemoglobin and platelet volume may be risk factors of clopidogrel resistance in patients with coronary heart disease.

[Key words] Clopidogrel；Coronary heart disease；Resistance；Risk factors

冠心病是冠狀动脉性心脏病的简称，是一种常见、多发病，是指冠状动脉循环发生功能性或器质性的改变而引起冠状动脉血流和心肌需求之间的不平衡导致心肌缺血性损害的一种心脏病，故又称缺血性心肌病。冠心病的发生与冠状动脉粥样硬化狭窄的程度和支数有密切关系；同时高血压、糖尿病，过度肥胖以及不良生活习惯等是诱发该病的主要因素[1]。抗血小板药物氯吡格雷能有效减少冠心病患者发生动脉闭塞的风险，是治疗心脑血管疾病及预防动脉闭塞的标准治疗。然而，即使采用此种标准治疗方案仍有一部分患者出现血栓性并发症，血栓性疾病的复发性风险也明显提高。因此有学者提出了氯吡格雷抵抗（CPGR）的说法[2-3]。有文献报道，临床常用抗血小板药物氯吡格雷发生CPGR的几率为11%～44%[4]，而在广东省内单独研究冠心病患者应用氯吡格雷发生CPGR的可能相关临床生化影响因素较少。本研究旨在探讨冠心病患者应用氯吡格雷引起CPGR的发生率及可能相关的临床生化影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年6月～2014年6月广东省人民医院符合研究条件的冠心病患者86例，年龄63～88岁，平均（72.3±9.5）岁；男48例，女38例；有糖尿病史52例，急性冠状动脉综合征35例，合并高血压32例，有吸烟史43例。冠心病患者的诊断标准：符合1979年国际心脏病学会和协会及世界卫生组织所制定的标准。排除标准：①术前2周应用华法林等影响血小板聚集抑制率的药物；②48 h内发生的急性心肌梗死；③存在阿司匹林或氯吡格雷使用禁忌证；④各种血液系统疾病、出血性疾病或出血倾向；⑤伴有严重肝肾功能损害或恶性肿瘤。

1.2 抵抗标准

CPGR标准：服用氯吡格雷后的血小板聚集率（PA）较服药前下降≤10%[5]，即血小板聚集抑制率（ΔA）=治疗前PA-治疗后PA，ΔA≤10%（包括负值）时认为存在CPGR。

1.3 方法

1.3.1 药物治疗及测定方法 所有患者于双抗血小板药物治疗前采血，次日起同时服用阿司匹林（德国拜耳公司，国药准字J20130072）100 mg/d和氯吡格雷[赛诺菲（杭州）制药有限公司，H20130083]75 mg/d，连续使用>1周。于服药前及服药5～7 d后分别采血测定5 μmol/L二磷酸腺苷（ADP）诱导的PA，并计算ΔA，采用光比浊法测定PA。以Gurbel等[6]定义的CPGR为标准，即ΔA≤10%（包括负值）时，认为存在CPGR。

1.3.2 分组标准 根据ΔA≤10%与否将研究组分为CPGR组和非CPGR组，分析两组患者各自的空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、血小板平均体积等相关临床指标。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析，计量资料采用独立样本t检验，应用Logistic回归分析各种可能的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CPGR发生率

86例冠心病患者中，CPGR组33例（38.40%），非CPGR组53例（61.60%）（图1）。CPGR组对ADP诱导的PA为（21.5±13.8）%，非CPGR组对ADP诱导的PA为（63.6±14.2）%（图2）。

2.2 两组患者相关临床生化指标的比较

CPGR组患者的空腹血糖、糖化血红蛋白、血小板平均体积与非CPGR组比较，差异有统计学意义（P<0.05），两组患者的总胆固醇、三酰甘油、载脂蛋白A、载脂蛋白B、载脂蛋白A/B、血小板计数、血小板平均分布宽度比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.3 CPGR多因素Logistic回归分析

回归分析显示，CPGR的独立危险因素有高空腹血糖值（P=0.001），高糖化血红蛋白值（P=0.003）和高血小板平均体积（P=0.009）（表2）。

3 讨论

氯吡格雷作为血小板ADP受体抑制剂，具有起效快、作用强和耐受性好等优点[7]，近年也成為继阿司匹林之后应用最广泛的抗血小板药物。因其作用在不同患者，存在个体差异，部分患者服用氯吡格雷失效而发生CPGR。有文献报道，临床常用抗血小板药物发生CPGR的几率为11%～44%，有可能受临床状态、采血间隔时间或检测方法学不同的影响[8]。本研究采用光比浊法，在86例冠心病患者中CPGR率为38.40%，与文献报道的结果相一致。

光比浊检测法是目前临床上应用最多的方法之一，其能较好地反映临床结果，被认为是目前检测血小板功能的金标准。但是此方法特异性不高，对样本含量及操作的技术要求较高。目前检测血小板聚集功能尚无统一方法，但ADP诱导的PA测定可作为一个重要的实验室检测指标，其可帮助及时发现CPGR患者。

CPGR受多种因素影响，目前其机制也未完全明确。本研究结果显示，高空腹血糖、高糖化血红蛋白、高血小板平均体积可能是发生CPGR的危险因素。有报道指出，糖尿病是发生CPGR的高危险因素[9]，与本次研究的高空腹血糖、高糖化血红蛋白相符合。胰岛素抵抗患者导致高空腹血糖与高糖化血红蛋白，而胰岛素抵抗更易出现血小板抵抗。糖尿病是一种血栓前状态，上调P2Y12受体功能，削弱了胰岛素抑制的血小板活化，机体对氯吡格雷的敏感性下降，从而发生CPGR[10-11]。在分析血小板相关参数过程中发现，CPGR组的血小板平均体积值高于非CPGR组，差异有统计学意义（P<0.05）。血小板平均体积是反映血小板活性的常用参数，体积大的血小板含有更多致密颗粒，活性更强。血小板平均体积的升高常伴随促血小板聚集的因子表达增加，包括血栓素A2、GPⅠ b和GPⅡb/Ⅲa受体等[12-13]。高血小板平均体积与血小板糖蛋白受体的表达增加呈显著正相关，可能是高血小板平均体积发生CPGR的潜在机制[14-15]。本次研究未发现血脂相关参数、血小板计数与CPGR存在相关性，血脂因素和血小板数目对氯吡格雷药效可能无影响。

综上所述，对氯吡格雷治疗的冠心病患者，有必要作PA的检测，以便及时发现CPGR。同时，对于空腹血糖、糖化血红蛋白、血小板平均体积增高的冠心病患者，应密切注意观察，及时增加剂量或更换药物，以达到改善临床治疗的目的。

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（收稿日期：2015-11-06 本文編辑：王红双）