胡文杰，许萍，李天来，范建英，李海波Δ

(1.江苏省南通市妇幼保健院 检验科，江苏 南通 226018；2.南通市疾病预防控制中心，江苏 南通 226007)

治疗性单克隆抗体药物与临床检验

胡文杰1†，许萍2†，李天来1，范建英1，李海波1Δ

(1.江苏省南通市妇幼保健院 检验科，江苏 南通 226018；2.南通市疾病预防控制中心，江苏 南通 226007)

介绍美国上市的治疗性单克隆抗体药物说明书中有关临床检验的相关内容，以期对我国说明书的撰写和监管有所启迪。以美国FDA收录的治疗性单抗说明书为研究对象，检索其中与临床检验相关的内容。截止2016年5月30日，FDA已批准并在售的共有47种治疗性单抗。在这些药物的说明书中，均提供了与临床检验相关的信息，主要包括治疗前患者筛选所需完成的临床检验、疗效及副反应所需的临床检验以及部分药物对临床检验的干扰等3个方面的内容。美国FDA治疗性单抗说明书中均明确临床检验的相关内容，是研究药物与检验的重要信息来源。药品生产企业及药品监督部门需规范及完善药品说明书内容，为临床用药提供更多的帮助。

治疗性单克隆抗体；临床检验；FDA；药品说明书

单克隆抗体是由单一B淋巴细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。自1976年Kohler与Milstein发明杂交瘤生产技术以来，随着分子生物学、蛋白质工程和细胞生物学等基础科学的进步，以及生物技术制药等应用科学的进步，推动了治疗性单抗的迅猛发展[1]。1986年，美国FDA批准第一个鼠源化治疗性单抗Muromonab-CD3，用于肾移植术后的急性排斥反应[2]，此后治疗性单抗经历了鼠源单抗、人鼠嵌合单抗、人源化单抗、全人源单抗等4个发展阶段[3]。

基于治疗性单抗的作用机制，可能会产生交叉反应，对临床实验室免疫检测会产生一定干扰；另外治疗性单抗的治疗会导致某些副反应，因此在该类药物的治疗前及治疗过程中，需进行临床检验，以及时监控患者的副反应。鉴于治疗性单抗使用过程中临床检验的重要性，本研究收集了美国治疗性单抗的说明书，分析比较其中与临床检验相关的内容，为该类药物的研发以及临床使用提供有用信息。

1 材料与方法

本研究下载了美国药品食品监督管理局药品说明书的官方网站DailyMed(http://dailymed.nlm.nih.gov)中截至2016年5月31日收录的药品名称，建立美国在售的治疗性单抗数据库，下载其中每个药品说明书，其后手工检索治疗性单抗与临床检验的相关内容供后续研究。对源于不同厂家的同一抗体，以最新上市的抗体的说明书为准。

利用Adobe Reader Professional中的高级检索功能，选用临床检验相关单词的词根，如laborator、test、assay、analy、determin等，对已下载的治疗性单抗说明书的PDF文件进行高级检索，以全面获取治疗性单抗相关的临床检验相关内容。这些词根可覆盖潜在的有关临床检验的相关内容。

2 结果

2.1 FDA批准的单抗类药物概况 经过对美国FDA网站的检索发现，截止2016年5月31日，美国FDA已批准并在售的治疗性单抗药物共47种，主要集中在癌症、自身免疫和炎性疾病、器官移植等疾病领域。肿瘤的治疗是目前单抗应用最为广泛的领域，也是未来发展的主要方向。目前已上市的单抗产品中，共有20种用于肿瘤的治疗，占全部上市单抗药物的40%以上。免疫性疾病的治疗是治疗性单抗应用的另一大领域，主要针对类风湿关节炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、克罗恩病、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮等方面疾病的治疗。事实上，由于毒副反应等原因，已有一些的治疗性单抗被FDA勒令撤市，如Gemtuzumab、Efalizumab 等。

2.2 治疗性单抗与临床检验 经过检索，本研究发现在多数治疗性单抗的说明书中，均提到了临床检验的相关内容，见表1。主要涉及下列3个方面：①治疗性单抗使用前需做的检验。某些治疗性单抗会导致一定的副反应，特别是单抗的应用，会对患者的免疫力造成一定的影响，因此在治疗前，需检测患者是否有某些基础疾病。大部分治治疗性单抗说明书提供了需要在用药前做的检验项目，如Adalimumab使用前，需明确患者是否有活动性或隐匿性结核，因为这些药物靶点多为TNF-α以及interleukin-1β，用药后可能对患者的免疫功能造成影响，因此在用药前需检查患者是否有结核感染，以免用药后免疫功能受到抑制，造成结核复发。另外，某些治疗性单抗使用前，需对患者进行筛选，以筛选出对给药物敏感的患者，以达到最佳治疗效果，如Trastuzumab等；②治疗性单抗使用过程中需做的检验。某些治疗性单克隆抗体药物的使用，会造成患者的毒副反应，因此，在治疗过程中，需密切监测患者的各项指标，必要时需调整剂量，或停/换药处理；③治疗性单抗对临床检验的干扰。在目前医院临床检验中，有大量使用了单克隆抗体的检验项目，如各种免疫学实验，包括ELISA、免疫发光、免疫组化等项目。如果患者使用的治疗性单抗与上述试剂中所使用的单抗相同，或有交叉反应，势必对这些检验造成一定的干扰。如Palivizumab是一种针对呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV) F蛋白的单抗，用于人呼吸道合胞病毒感染的治疗，其会对抗RSV抗体的检测造成干扰，因此该药说明书提示需用特异性的RT-PCR诊断RSV感染。

但是需要指出的是，文中所列出的治疗性单抗使用前及使用中需进行的临床检验项目，是指说明书中强调的必须项目，而按照诊疗常规需进行的检测，说明书并未提供，也未在表中注明。

表1 治疗性单克隆抗体与临床检验

续表

注：PT: prothrombin time，凝血酶原时间；APTT: activated partial thromboplastin time，活化部分凝血活酶时间 HBV: hepatitis B virus，乙型肝炎病毒；HIV: human immunodeficiency virus，人类免疫缺陷病毒 HHV-8:human herpesvirus 8，人类疱疹病毒8型；RSV: respiratory syncytial virus，呼吸道合胞病毒 HER2: human epidermalgrowth factor receptor-2,人类表皮生长因子受体2B.anthracis: 炭疽杆菌

3 讨论

3.1 单克隆抗体药物的概念及应用 单克隆抗体，简称“单抗”，指只识别一种表位(抗原决定簇)的抗体，来自单个B淋巴细胞的克隆或一个杂交瘤细胞的克隆。单克隆抗体是针对肿瘤的特异性药物，不仅为基础医学研究提供极有价值的抗癌载体，而且在临床医学上也得到广泛的实际应用，主要用于肿瘤、免疫性疾病、器官移植排斥等疾病的治疗。单克隆抗体药物具有如下的优点：①特异性。针对特定的单一抗原表位，具有高度的特异性；②多样性。主要表现在靶抗原的多样性、抗体结构的多样性、作用机制的多样性等方面；③定向性。抗体药物可以定向制造，即可根据需要制备具有不同治疗作用的抗体药物[4]。治疗性单抗已成为目前全球新药开发的热点，估计至2020年，将有超过70种治疗性单抗上市，年销售额将近1250亿美元[5]。

3.2 单克隆抗体药物使用对检验的要求

3.2.1 副反应预测与监测：单克隆抗体类药物针对的是某一个特定的抗原，但由于该抗原有可能出现在靶细胞以外的多种细胞上，且由于抗体的交叉反应，可产生一定的副反应，如肝毒性、肾毒性、血液毒性等[6]。因此，在单克隆抗体类药物使用前，需针对其可能产生的副反应，检测患者的各种指标，使医生对患者的基础疾病有一定的了解；如在治疗过程中，出现严重的副反应，应当及时停药。另外，针对免疫细胞表位的治疗性单抗，在使用过程中，难免会抑制患者的免疫功能，因此在治疗前，需检查患者是否有某些隐匿感染，以便在治疗中做好准备[7]。

3.2.2 对检验的干扰：单克隆抗体类药物的使用，以及导致患者抗抗体的产生，均会对酶联免疫吸附实验、免疫荧光、免疫组化等使用的单抗的检测项目造成干扰。同时，单抗客观存在的交叉反应，以及所针对抗原存在于靶细胞以外的细胞或组织上，导致对检验的干扰。如Daratumumab会干扰交叉配血实验，红细胞抗体筛查；同时其可结合在红细胞的CD38抗原上，会干扰Coombs试验、以及ABO及Rh血型的测定。

3.2.3 所治疗患者的筛选：单克隆抗体类靶向药物使用前，需对患者的敏感基因，以及能够验证其敏感的指标进行检验，以筛选出治疗敏感患者，以提高药物的应答效果，同时达到最大的治疗经济性。如Trastuzumab用于治疗HER2阳性的乳腺癌、胃转移癌等，因此在治疗前，需用FDA批准的试剂盒，检测患者的HER2，如阳性，可以使用，如阴性，则需选择其他抗癌药。

4 结语

药品说明书是记载药品重要信息的法定文件，是选用药品的法定指南。药品说明书包括药品的品名、规格、生产企业、药品批准文号、产品批号、有效期、主要成分、适应证或功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等内容。由于药品说明书是临床用药的最初信息来源，在说明书中提供准确详尽的药物相互作用信息是非常必要的，因此美国FDA颁布的相关的规范及指南，对药品说明书的编制有明确的要求[8-9]。

单克隆抗体在临床上的使用越来越广泛，在该类药物的使用前及使用过程中，须有某些特定的检验项目配合，以尽可能地减少副反应的发生，及时调整用药剂量等，且应对其对某些临床检验项目造成的干扰。因此临床医生以及检验科工作人员，均应掌握治疗性单抗相关临床检验的内容，最大化发挥药物的效果，尽可能减少其毒副反应，达到合理用药的目的。

[1] 魏梁，赵志刚.我国上市抗体药物的临床应用与药学监护[J].药品评价,2014, 11(6): 12-16.

[2]聂静苑，刘煜 人源单克隆抗体药物质量控制与分析[J].中国生化药物杂志, 2012, 33(2): 207-210.

[3]王志明，高健，李耿.治疗性单克隆抗体药物的现状及发展趋势[J].中国生物工程杂志, 2013, 33(6): 117-124.

[4]刘宇良.单克隆抗体在治疗癌症方面的研究进展[J].南昌大学学报(医学版), 2011, 51(9): 100-102.

[5]Ecker DM, Jones SD, Levine HL.The therapeutic monoclonal antibody market[J].MAbs, 2015, 7(1): 9-14.

[6]Ghabril M, Bonkovsky HL, Kum C, et al.US Drug-Induced Liver Injury Network.Liver injury from tumor necrosis factor-α antagonists: analysis of thirty-four cases[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2013, 11(5): 558-564.

[7]Fallahi-Sichani M, Flynn JL, Linderman JJ, et al.Differential risk of tuberculosis reactivation among anti-TNF therapies is due to drug binding kinetics and permeability[J].J Immunol.2012, 188(7): 3169-3178.

[8]FDA.Guidance for Industry Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products-Implementing the PLR Content and Format Requirements[EB/OL].(2013-02)[2015-12-8]http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecompliance regulatoryinformation/guidances/ucm075082.pdf.[9]FDA.Guidance for Industry Warnings and Precautions, Contraindications, and Boxed Warning Sections of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products Content and Format[EB/OL].(2011-10)[2015-12-8] http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance RegulatoryIn formation/Guidances/ucm075096.pdf.

(编校：王俨俨)

Therapeutic monoclonal antibodies and clinical laboratory tests

HU Wen-jie1†, XU Ping2†, LI Tian-lai1, FAN Jian-ying1, LI Hai-bo1Δ

(1.Department of Clinical Laboratory Science, Nantong Maternity and Child Health Hospital, Nantong 226018, China; 2.Nantong Centers for Disease Control and Prevention, Nantong 226007, China)

This paper presents the information of clinical laboratory tests in US therapeutic monoclonal antibodies’ labels and offers some enlightenment for the drug labeling development and administration in China.The labels for therapeutic monoclonal antibodies were searched and reviewed manually for their information related to the clinical laboratory tests.There are 47 therapeutic monoclonal antibodies approved by FDA and available in US market for clinical usage up to May 30th, 2016.The labels provide the information of clinical laboratory tests, including patients screening, adverse reaction monitoring and drug impairing laboratory tests.Prescription drug label is an excellent information resource for the study of clinical laboratory tests in drug usage.For the government regulatory agency and the drugs manufactures, standardization of the drug labels is necessary to provide more useful information to the patients and medical professional staff.

therapeutic monoclonal antibodies; clinical laboratory tests; drug labels

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.60

江苏省卫生国际交流支撑计划(2012-036)

胡文杰，男，本科，检验师，研究方向：临床检验，E-mail：351701241@qq.com；许萍，共同第一作者，女，主任药师，研究方向：抗炎药物药理，E-mail：jkntx@126.com；李海波，通信作者，男，博士，主任技师，研究方向：临床药理、临床检验，E-mail: ntlihaibo2015@163.com。

R969.3

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