高冬梅，胡国英

(杭州钢铁集团公司职工医院 内科，浙江 杭州 310022)

治疗时机对二甲双胍单药控制不良2型糖尿病患者血糖稳定性的影响

高冬梅Δ，胡国英

(杭州钢铁集团公司职工医院 内科，浙江 杭州 310022)

目的 评估添加口服降糖药物强化治疗的时机对二甲双胍单药治疗效果不佳的糖尿病患者控制血糖的影响。方法 选取杭州钢铁集团公司职工医院的电子病历(2010年1月～2015年12月)中二甲双胍单药治疗血糖控制不良2型糖尿病患者，分为二甲双胍单药治疗组(n=2237)，早期强化组(n=1012)，中期强化组(n=638)，后期强化组(n=461)。2年后评估血糖控制达标(HbA1c<7.5%)情况。结果 2年后，早期强化组治疗达标率(HbA1c<7.5%)为478例(47.23%)，中期强化组为276例(43.26%)，后期强化组为192例(41.65%)，二甲双胍单药治疗组为943例(42.15%)，4组达标率比较差异有统计学意义(P<0.05)。多变量回归模型中，全体患者(基线HbA1c≥7.5%)早期强化组血糖达标率较后期强化组高(OR：1.36；95%CI：1.09～1.72)，且较中期强化组高(OR：1.23；95%CI：1.00～1.51)。这种关联在基线HbA1c较高患者(HbA1c>8%；HbA1c>9%)表现更明显。结论 早期增加口服药物治疗有助于单药治疗效果不佳患者的血糖控制达标。

糖尿病；二甲双胍单药控制不良；HbA1c；早期强化；后期强化

2型糖尿病是一组以胰岛素抵抗及进行性B细胞功能减退为特征的进行性疾病，其中2型糖尿病居多。二甲双胍安全有效，如患者无禁忌并且可耐受情况下，为理想一线单药治疗药物[1]。Johansen[2]报道了评估二甲双胍与空白对照组(安慰剂或磺酰脲类)对于血糖控制的效果的荟萃分析结果，相比空白对照组，二甲双胍单药降低空腹血糖2.0 mmol/L(95%CI为：-2.4～-1.7)，且HbA1c值下降0.9%(95%CI为：-1.1～-0.7)。在meta分析中，二甲双胍治疗组的基线糖化血红蛋白(HbA1c)值为9.3 mmol/L(范围为7.3～11.7 mmol/L)，而空白对照组为9.0 mmol/L(范围为6.7～11.8 mmol/L)。

尽管如此，很多二甲双胍单药治疗的患者经常性血糖达标和长时间保持血糖控制比较困难，主要原因是胰岛素分泌进行性减少。二甲双胍的二次失败亦很常见，取决于治疗的初始反应[3]。尽管目前糖尿病治疗水平提高了，但是2003～2006年，近43%的患者HbA1c未达到推荐的7%的标准[4]。而2007～2010年，由于未开始强化治疗或强化治疗的临床惰性(有诊断，无处方)，这一比例增加到了47.5%[5]。

何时增加药物强化治疗尚存争议，有组织推荐：如果通过二甲双胍单药治疗及饮食控制血糖不理想，应该在开始治疗或HbA1c未达标的3个月内增加另一降糖药物治疗。但二甲双胍单药治疗失败的2型糖尿病患者的联合用药治疗经常被延迟。目前有数据表明[6]：美国二甲双胍单药治疗失败的2型糖尿病患者强化治疗的中位时间超过1年。故探究增加口服降糖药强化治疗的时机对二甲双胍单药治疗失败的2型糖尿病患者的血糖控制影响。

1 资料与方法

1.1 资料 本次研究对象包括杭州钢铁集团公司职工医院2010年1月～2015年12月期间新诊断的二甲双胍单药治疗失败的2型糖尿病患者，即使用二甲双胍单药治疗至少3个月而HbA1c≥7.5%的2型糖尿病患者。本次研究选择HbA1c≥7.5%，以确定所选定患者更倾向于需要加用降糖药物强化治疗。HbA1c值为4次不同时间检测的平均值。

排除标准：未能在指标日(index date，即二甲双胍单药治疗至少3个月后HbA1c≥ 7.5%的时间)1年前至2年后连续登记；在距离本次诊断日期1年以前诊断为糖尿病或有过任何针对糖尿病的治疗；曾使用胰岛素；已经加用另一种药物或未连续使用二甲双胍治疗；未在结果评估期间检测HbA1c水平。强化治疗时间定义为指标日与增加任何第2种可用于治疗的口服药物治疗的时间间隔。早期强化治疗为联合用药治疗在指标日后3个月以内，中期强化为指标日后4～9个月，后期强化为指标日后10～15个月。另设二甲双胍单药组，即从指标日起至试验结束期间未加用任何其他降糖药物。

1.2 方法 结果评价和变量定义：研究结果为指标日后 18～24个月期间评估血糖控制达标(HbA1c<7.5%)的情况，并发症以国际疾病分类修订第九版(international classfication of diseases:clinical modification of 9th revision，ICD-9-CM)编码识别，并存疾病亦纳入分析，心血管疾病或动脉粥样硬化性疾病(存在急性冠脉综合症、冠心病、外周血管疾病及颈部血管疾病)亦包括在变量分析中。

2 结果

2.1 病例筛选结果 本次试验最终纳入4 348例患者，其中二甲双胍单药治疗血糖控制不良2型糖尿病患者，分为二甲双胍单药组(n=2 237)，早期强化组(n=1 012)，中期强化组(n=638)，后期强化组(n=461)。见图1。

图1 病例筛选结果Fig.1 Selection of the cases

2.2 4组患者基线特征 表1给出了不同组之间的基线特征对比，总体来说，各个因素在早期强化组、中期强化组及后期强化组中分布差异无统计学意义。与中期强化组及后期强化组比较，早期强化治疗组基线总胆固醇水平较高，基线HbA1c水平较高(P<0.05)。

表1 4组患者基线特征

续表

2.3 2年后各组HbA1c达标率分析 2年后早期强化组治疗达标率(HbA1c<7.5%)为478例(47.23%)，中期强化组为276(43.26%)，后期强化组为192例(41.65%)，二甲双胍单药治疗组为943例(42.15%)，4组达标率比较差异有统计学意义(P<0.05)。后期强化组患者达标率最低，而早期强化组也仅47%患者HbA1c达到目标水平。

2.4 各组HbA1c达标率的Logistic回归分析 表2显示了经年龄、性别、触发HbA1c水平、Charlson 合并症指数、降压药和降脂药的使用和心血管疾病史等多变量校正血糖控制达标的OR值和95%CI。2年后，全体患者(基线HbA1c≥7.5%)早期强化组血糖达标率较后期强化组高(OR：1.36；95%CI：1.09～1.72)，且较中期强化组高(OR：1.23；95%CI：1.00～1.51)。这种关联在基线HbA1c较高患者表现更明显。当基线HbA1c为8%时，早期强化组在2年后血糖达标率较后期强化组(OR：1.53；95%CI：1.08～2.19)或中期强化组(OR: 1.36; 95%CI：1.01～1.85)比率更高。基线HbA1c为9%时早期强化组血糖达标率较后期强化组比例更高(OR: 2.63; 95%CI：1.40～5.27)。

表2 2年后血糖控制达标(HbA1c<7.5%)的Logistic回归分析(OR，95%CI)

3 讨论

二甲双胍单药治疗效果欠佳的2型糖尿病患者接受增加口服降糖药强化治疗的平均时间为14个月，当HbA1c值>8%时，平均时间更短[6]。本研究结果表明，二甲双胍单药治疗效果欠佳的2型糖尿病患者接受早期加药强化治疗可获得更理想的血糖状态；2年后，早期强化治疗患者，因增加了口服降糖药物治疗，血糖控制达标率(HbA1c<7.5%)较后期强化组高(OR：1.36；95%CI：1.09～1.72)，且较中期强化组高(OR：1.23；95%CI：1.00～1.51)，且在基线HbA1c较高(HbA1c>8%；HbA1c>9%)患者表现更明显。相比而言，早期强化治疗效果更佳。一旦发现HbA1c值未达标，患者应接受增加药物用于协同二甲双胍治疗，并且应加强生活方式干预[2]。2.2结果显示，随着强化治疗的推迟，患者血糖控制达标的比例持续下降，其中早期强化组为47.23%，中期强化组为43.26%，后期强化组为41.65%。

临床中许多2型糖尿病患者使用二甲双胍单药治疗不能使血糖控制达标，即使在治疗初期血糖控制达标的患者，经过一段时间治疗后，出现不能维持血糖稳定在目标水平的情况[7-8]。尽管治疗指南[2]推荐初次单药治疗失败后立即进行强化治疗，但很多患者未能得到及时充分的强化治疗。

强化治疗缺乏是糖尿病患者血糖控制不达标的重要原因[9-10]。强化治疗的不及时归因于“临床惰性”，即临床医生对于推荐的最佳血糖控制标准重视不够。临床惰性的主要原因为：对已有治疗措施效果的高估，过于关注“软性”理由(表现为对低血糖反应、药物相互作用、潜在影响、药物负担及治疗依从性的关注[11])而忽视强化治疗，以及教育、培训、实践机构对血糖控制达标缺乏关注，部分学者已注意到了高比例非强化治疗的情况[12]。郑悦等[12]研究发现，初始糖尿病治疗的患者中，仅1/3患者在初次HbA1c升高后于12个月内获得药物强化治疗。有证据表明[10]，患者对长期用药依从性较高，但强化治疗缺乏较不依从行为更常见。因此临床应对强化治疗给予足够重视。

临床惰性的后果及糖尿病临床管理不佳增加了患者的血糖风险。尽管心脏病和卒中的死亡率总体正在降低，但成年糖尿病患者死于此类疾病的比例仍是非糖尿病患者的2倍[13-14]。血糖控制不佳可导致微血管病变，强化治疗的推迟只会加重这一情况。

本实验结果表明：早期增加口服降糖药物强化治疗有助于二甲双胍单药治疗效果欠佳的2型糖尿病患者血糖实现血糖达标，随着强化治疗的延迟，患者血糖控制达标的比例将持续性减少。早期强化治疗带来的血糖控制可以降低微血管并发症风险及大血管疾病风险，并显著减少公共卫生支出。

本研究有一定的局限性，可能存在潜在的混杂，且仅限于本院电子病例系统且有实验数据的患者，该数据库中7214/9842(73.3%)诊断为糖尿病的患者有HbA1c结果。虽然数据资料包含了不同地理区域的信息，但并不代表全国的糖尿病人口。本研究数据库中关于二甲双胍单药治疗每日剂量的数据有限，因此也未考虑二甲双胍单药治疗欠佳患者的二甲双胍使用剂量。

总之，本实验结果表明强化治疗与血糖达标有明显相关。进一步的研究将建立在不同人群之上，用于证实这一结果并调查早期强化治疗的长远影响。

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(编校：王俨俨)

Effect of choice of treatment beginning on glycemic stability in type 2 diabetes who failed metformin monotherapy

GAO Dong-meiΔ, HU Guo-ying

(Department of Internal Medicine, Hanggang Hospital, Hangzhou 310022, China)

ObjectiveTo evaluate the effect of choice of treatment beginning on glycemic stability in type 2 diabetes who failed metformin monotherapy.MethodsThe patients with type 2 diabetes who failed metformin monotherapy in our electronic medical records (January 2004 - December 2015) were selected and divided into metformin monotherapy group(n=2237), early treatment intensification group(n=1012), middle treatment intensification group(n=638) and late treatment intensification group(n=461).Two years later, the glucose-target-rate (HbA1c<7.5%) was analyzed. ResultsTwo years later, the glucose-target-rate (HbA1c<7.5%)in early treatment intensification group was 478 cases (47.23%), 276 cases(43.26%)in middle treatment intensification group, 192 cases(41.65%)in late treatment intensification group and 943 cases(42.15%)in metformin monotherapy group, and there were significant differences among four groups(P<0.05).In Logistic regression analysis, the glucose-target-rate (baseline HbA1c≥7.5%) in early treatment intensification group was higher than late treatment intensification group (OR：1.36；95%CI：1.09-1.72), and was also higher than middle treatment intensification group(OR：1.23；95%CI：1.00-1.51).The relation was more obvious in patients with higher baseline HbA1c(HbA1c>8%；HbA1c>9%).ConclusionThe early oral medication could help patients who failed metformin monotherapy control blood glucose.

diabetes; failed metformin monotherapy; HbA1c; early treatment intensification; late treatment intensification

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.55

高冬梅，通信作者，女，本科，主治医师，研究方向：糖尿病，E-mail: 3276065371 @qq.com。

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