曹甲臣, 陈仁财, 韩　静

(沈阳药科大学 制药工程学院，辽宁 沈阳　110016)



·制药技术·

法可林中间体
——7,8-二氨基吩嗪-2-磺酸的合成

曹甲臣, 陈仁财, 韩静*

(沈阳药科大学 制药工程学院，辽宁 沈阳110016)

摘要：研究了3条合成法可林中间体[7,8-二氨基吩嗪-2-磺酸(1)]的工艺路线(路线A～C)。结果表明：路线C为最优反应条件，即以邻苯二胺为起始原料，先用浓硫酸磺化，再经保护-氧化反应，最后脱除保护基合成了1，总收率62.01%,其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-MS确证。

关键词：法可林; 中间体合成; 7,8-二氨基吩嗪-2-磺酸; 药物合成; 工艺优化

白内障是导致视力残疾和失明的主要眼科疾病之一。全球接近4亿人患有白内障疾病，患者的生活质量受到严重影响[1]。

法可林(PHN， 5,14-2H-5,7,12,14-四氮并五苯-2,9-二磺酸钠)，是醛糖还原酶抑制剂的代表药物,可通过降低晶状体中多元醇积累，从而缓解渗透压对晶状体的损伤，是预防和治疗白内障的有效药物之一[2]。

PHN主要通过磺化5,14-2H-5,7,12,14-四氮并五苯制得。磺化试剂主要为发烟硫酸和氯磺酸等高毒性酸，磺化反应的选择性和产率均较低[3-4]。小富宽[5]报道了一种PHN的合成方法，虽然路线较短，但原料较贵，副产物较多，不适于工业化生产。Miao等[6]对文献[5]方法进行改进，即以邻苯二胺为起始原料，浓硫酸为磺化试剂，先合成7,8-二氨基吩嗪-2-磺酸(1); 1与3,4-二氨基苯磺酸(3)高温脱氨得5,14-2H-5,7,12,14-四氮并五苯-2,9-二磺酸，最后加碱合成PHN(Scheme 1)。由此可见，1是改进方法中合成PHN的关键中间体。

在文献[7-12]方法基础上，本文研究了3条合成1的工艺路线(路线A～C，总收率分别为13.36%, 19.64%和62.01%, Scheme 2)。结果表明：路线C为最优反应条件，即以邻苯二胺为起始原料，先用浓硫酸磺化，再经保护-氧化反应，最后脱除保护基合成了.1,其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-MS确证。

Scheme 1

Scheme 2

1实验部分

1.1试剂与仪器

WRS-1A型数字熔点仪；Bruker ARX 400型核磁共振仪(DMSO-d6，TMS为内标)；Agilent 1100型液相色谱质谱联用仪。

邻苯二胺，天津市大茂化学试剂厂；氢氧化钠，天津市瑞金特化学品有限公司；三氯化铁，天津市博迪化工股份有限公司；乙酸酐，天津市凯信化学工业有限公司；浓硫酸，浓盐酸，沈阳市禹王化学品有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

1.2合成

路线A

(1) 2,3-二氨基吩嗪(2)的合成[3]

在三口瓶中依次加入邻苯二胺10.8 g(100 mmol),蒸馏水500 mL和浓盐酸16.8 mL，搅拌下缓慢滴加三氯化铁125.9 g的水(150 mL)溶液，滴毕(0.5 h)，于室温反应过夜(TLC检测)。抽滤，滤饼干燥后用水重结晶，用3 mol·L-1NaOH溶液溶解，调至pH 7～8，析出黄色固体，冷却至室温，抽滤，滤饼干燥得黄色固体2 6.56 g，收率62.50%, m.p.266～268 ℃;1H NMRδ: 6.24(s, 4H, NH2), 6.90(s, 2H, ArH), 7.53～7.59(m, 2H, ArH), 7.88～7.93(m, 2H, ArH); ESI-MSm/z: 211.1{[M+H]+}。

(2) 1的合成

冰浴冷却，在三口瓶中加入2 21.0 g(100 mmol)，搅拌下缓慢滴加浓硫酸40 mL，滴毕，于140 ℃(浴温)反应10 h。反应液趁热倒入水(60 mL)中，于4 ℃析晶得紫红色晶体；用水(45 mL)重结晶两次得紫红色固体1 6.2 g，收率21.37%, m.p.>300 ℃;1H NMRδ： 6.27(s, 4H, NH2), 7.02 (s, 2H, ArH), 7.95(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH), 8.35(dd,J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.74(d,J=1.6 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ： 127.4, 129.8, 133.2, 139.5, 142.1, 144.7, 146.3, 150.6; ESI-MSm/z: 291.1{[M+H]+}。

路线B

(1) 3,4-二氨基苯磺酸(3)的合成[7]

用邻苯二胺10.8 g(100 mmol)替代2,用1.2(2)的方法合成白色固体3 15.32 g，纯度99%，收率81.50%, m.p.>300 ℃；1H NMRδ： 6.27(s, 4H, NH2), 6.55(dd,J=7.7 Hz, 1.5 Hz, 1H, ArH)， 6.67(d,J=1.5 Hz, 1H, ArH), 6.87(d,J=7.7 Hz, 1H, ArH); ESI-MSm/z: 189.1{[M+H]+}。

(2) 1的合成

在三口瓶中依次加入3 9.4 g(50 mmol)，水300 mL和浓盐酸10 mL，搅拌下滴加三氯化铁100.6 g的水(120 mL)溶液和邻苯二胺5.4 g(50 mmol)的6 mmol·L-1盐酸(50 mL)溶液，滴毕(1 h)，于35 ℃反应过夜。抽滤，滤饼干燥后用水(30 mL)重结晶两次，用NaOH溶液调至pH 7～8，析出黄色固体，抽滤，滤液调至pH 5～6，析出紫红色晶体，抽滤，滤饼干燥得紫红色固体1 3.5 g，收率24.10%, m.p.>300 ℃;1H NMRδ: 6.27(s, 4H, NH2), 7.02(s, 2H, ArH), 7.95(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH), 8.35(dd,J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.74(d,J=1.6 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ： 127.4, 129.8, 133.2, 139.5, 142.1, 144.7, 146.3, 150.6; ESI-MSm/z: 291.1{[M+H]+}。

路线C

(1) 7,8-二乙酰氨基吩嗪-2-磺酸(4)的合成

在反应瓶中加入邻苯二胺5.4 g(50 mmol)和冰乙酸20 mL，搅拌使其溶解；于0 ℃滴加乙酸酐10 mL，反应1.5 h。同时滴加3 9.4 g(50 mmol)的3 mol·L-1盐酸(100 mL)溶液和400 mmol三氯化铁溶液120 mL，滴毕(0.5 h)，于35 ℃反应9 h。用3 mol·L-1NaOH溶液调至pH 6，析出红褐色固体，抽滤，滤饼用水(110 mL)重结晶两次得红褐色固体4 16.7 g，收率89.41%, m.p.>300 ℃;1H NMRδ： 2.04(s, 6H, CH3), 7.23(s, 2H, NH), 7.95(d,J=7.7 Hz, 1H, ArH), 8.35(dd,J=7.7 Hz, 1.5 Hz, 1H, ArH), 8.43(s, 2H, ArH), 8.74(d,J=1.5 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ： 25.2, 126.4, 131.8, 136.2, 137.5, 139.4, 141.5, 143.2, 145.8, 168.9; ESI-MSm/z: 371.1 {[M+H]+}。

(2) 1的合成

在单口瓶中加入4 18.7 g(100 mmol)和2 mol·L-1NaOH溶液200 mL，搅拌下于80 ℃反应2 h。反应液用1 mol·L-1H2SO4调至pH 5～6，析出紫红色晶体，抽滤，滤饼干燥后用水(110 mL)重结晶两次得紫红色固体1 12.33 g，收率85.10%, m.p.>300 ℃;1H NMRδ： 6.27(s, 4H, NH2), 7.02(s, 2H, ArH), 7.95(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH), 8.35(dd,J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.74(d,J=1.6 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ： 127.4, 129.8, 133.2, 139.5, 142.1, 144.7, 146.3, 150.6; ESI-MSm/z: 291.1{[M+H]+}。

路线A中，除合成1外，还有7,8-二氨基吩嗪-3-磺酸，7,8-二氨基吩嗪-1,2-二磺酸和7,8-二氨基吩嗪-2,10-二磺酸等副产物，分离较困难，成本较高，不适合工业化生产。

路线B中，邻苯二胺和3反应的主产物为1和2(1收率>2)。这表明引入磺酸基增大了位阻，降低了氨基氢的活性。因此，路线B也不是合成1的最佳路线。

路线C中，先进行磺化反应，再经氨基保护-氧化反应和脱保护基反应合成1，总收率最高(62.01%)。且1, 2和4均通过其酸碱性达到分离纯化的目的，后处理较简单，适合工业化生产。

参考文献

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Synthesis of 7,8-Diaminophenazine-2-sulfonic Acid,An Intermediate for Phacolysin

CAO Jia-chen,CHEN Ren-cai,HAN Jing*

(School of Pharmaceutical Engineering, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

Abstract：Three routes(route A～C) of synthesizing phacolysin intermediate, 7,8-diaminophenazine-2-sulfonic acid(1), were investigated. The results showed that route C was the best method. 1 was synthesized by sulfuric acid sulfonation, protection-oxidation and deprotection, respectively. The total yield was 62.01%. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR and ESI-MS.

Keywords：phacolysin; intermediate synthesis; 7,8-diaminophenazine-2-sulfoniacid acid; drug synthesis; process improvement

收稿日期：2015-12-10;

修订日期：2016-04-06

作者简介：曹甲臣(1989-)，男，汉族，四川广安人，硕士研究生，主要从事药物合成的研究。 E-mail: jiachencao@sina.com通信联系人： 韩静，博士，教授， E-mail: huagonglou314@163.com

中图分类号：O626.4; R914.5

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.15401