殷　昕, 崔美姬, 江　淼, 谌志华, 王庆庆, 虞心红

(华东理工大学 药学院，上海　200237)



·制药技术·

盐酸苯达莫司汀的合成

殷昕, 崔美姬, 江淼, 谌志华, 王庆庆, 虞心红*

(华东理工大学 药学院，上海200237)

摘要：以2,4-二硝基氯苯为起始原料，依次经甲胺化,选择性还原,N-酰化,环合,催化氢化,N-二羟乙基化,O-甲磺酰化,氯置换,酸化水解和成盐等10步反应合成盐酸苯达莫司汀，其结构经1H NMR确证，总收率48.4%，纯度99.5%。

关键词：2,4-二硝基氯苯; 苯达莫司汀; 药物合成; 工艺改进

盐酸苯达莫司汀(1)，商品名为Treanda(SDX-105)，是一种烷化剂类抗肿瘤药物。1主要通过烷化作用与DNA交联，干扰DNA功能和合成。此外，1还可使DNA和蛋白，蛋白和蛋白之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用[1-2]。1作为单用或联合化疗药物，对何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤的治疗反应率分别为61%～97%和41%～48%。1对浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、慢性淋巴细胞白血病和乳腺癌等恶性肿瘤也有较好的疗效[3]。

根据起始原料，1的合成路线可分为以下两大类。方法一[4-10]：以2,4-二硝基氯苯为原料，依次与甲胺发生甲胺化反应，用硫化钠选择性还原邻位硝基，与戊二酸酐发生N-酰化反应，在浓硫酸催化下环合反应制得中间体——[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑(A)； A先经催化氢化将硝基还原为氨基，再与环氧乙烷发生N-双羟乙基化[4-6]反应或与氯乙酸发生N-双羧基乙基化反应后还原得N-双羟乙基化物(B)[7]; B先经氯置换反应将羟基转化为氯，再依次经水解和成盐反应合成1，总收率33.5%～43.0%。方法二[11-12]：以4-硝基邻苯二胺为原料，经戊二酸环合，酯化和碘甲烷甲基化反应制得A； A经与方法一类似的路线合成1，总收率21.7%～45.0%。方法二不仅涉及价贵剧毒的碘甲烷，而且在引入甲基时还可能产生异构体。

Scheme 1

本文在方法一的基础上进行了工艺改进。以2,4-二硝基氯苯为原料，依次经甲胺化,选择性还原,N-酰化,环合,催化氢化,N-二羟乙基化,O-甲磺酰化,氯置换,酸化水解和成盐等10步反应合成1(Scheme 1)，其结构经1H NMR确证，总收率48.4%，纯度99.5%。该合成路线具有总收率较高，纯度较好，操作简便，条件温和等优点。

1实验部分

1.1仪器与试剂

WRS-1B型熔点仪(温度未校正)；Bruker Avance-400型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Agilent 1100 Series型液相色谱仪。

所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.2合成

(1)N-甲基-2,4-二硝基苯胺(2)的合成

0 ℃下，在反应瓶中依次加入33%甲胺醇溶液310 mL和2,4-二硝基氯苯40.5 g(0.20 mol)，搅拌下于室温反应2 h。抽滤，滤饼于60 ℃真空干燥12 h得黄色粉末状结晶2 38.5 g，收率97.7%， m.p.177.8～179.1 ℃(收率96%， m.p.178～180 ℃[9])；1H NMRδ: 8.83(d,J=2.7 Hz, 1H, ArH), 8.26(dd,J=2.6 Hz, 9.6 Hz, 1H, ArH), 7.13(d,J=9.6 Hz, 1H, ArH), 3.33(s, 1H, NH), 3.06(d,J=5.0 Hz, 3H, CH3)。

(2) 2-氨基-4-硝基-N-甲基苯胺(3)的合成

在反应瓶中加入甲醇335 mL和2 7.9 g(0.04 mol)，于50 ℃搅拌均匀；滴加九水合硫化钠36.5 g(0.15 mol)和碳酸氢钠12.8 g的水(120 mL)溶液，滴毕，回流反应30 min。趁热倒入800 mL冰水中，静置12 h；抽滤，滤饼用水(300 mL)洗涤，真空干燥24 h得紫红色晶体3 5.8 g，收率87.3%， m.p.177.1～178.2 ℃(收率88%， m.p.177～178 ℃[9])；1H NMRδ: 7.55(dd,J=1.9 Hz, 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.41(d,J=2.2 Hz, 1H, ArH), 6.42(d,J=8.9 Hz, 1H, ArH), 6.12(d,J=4.2 Hz, 1H, NH), 5.08(s, 2H, NH2), 2.84(d,J=4.7 Hz, 3H, CH3)。

(3) 5-(2-甲氨基-5-硝基苯基)氨基-5-氧代戊酸(4)的合成

在三口瓶中加入3 16.7 g(0.10 mol)，戊二酸酐14.5 g(0.10 mol)和二氯甲烷200 mL，回流反应3 h。冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷(30 mL)洗涤，于60 ℃真空干燥12 h得淡黄色粉末4 26.6 g，收率94.7%， m.p.170.8～172.3 ℃(收率96%， m.p.170.5～171.5 ℃[9])；1H NMRδ: 9.20(s, 1H, OH), 7.99(dd,J=2.4 Hz, 9.1 Hz, 2H, ArH), 6.67(d,J=9.2 Hz, 1H, ArH), 3.34～3.93(m, 1H, NH), 2.85(d,J=4.7 Hz, 3H, CH3), 2.41(t,J=7.3 Hz, 2H, CH2), 2.30(t,J=7.0 Hz, 2H, CH2), 1.83～2.12(m, 2H, CH2)。

(4) [1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑(5)的合成

在反应瓶中加入乙醇350 mL和4 65.0 g(0.23 mol)，搅拌下滴加浓硫酸18.5 mL，回流反应2 h。冷却至室温，反应液倒入10%碳酸钠溶液(350 mL)中，静置析晶12 h；抽滤，滤饼用水(30 mL)洗涤，于60 ℃真空干燥12 h得类白色粉末5 61.0 g，收率91.4%， m.p.108.1～109.5 ℃(收率99%， m.p.109～110 ℃[9])；1H NMRδ: 8.50(s, 1H, ArH), 8.10(d,J=8.9 Hz, 1H, ArH), 7.29～7.58(m, 1H, ArH), 4.08(q,J=7.1 Hz, 2H, OCH2), 3.79(s, 3H, NCH3), 2.97(t,J=7.6 Hz, 2H, CH2), 2.50(t,J=6.9 Hz, 2H, CH2), 2.14～2.19(m, 2H, CH2), 1.22(t,J=7.1 Hz, 3H, CH3)。

(5) [1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑(6)的合成

在反应瓶中加入甲醇600 mL和5 37.0 g(0.13 mol)，搅拌使其溶解；加入10%钯碳2.0 g，常压下通入氢气，反应12 h。抽滤，滤液减压浓缩得粉红色固体6 32.1 g，收率96.8%， m.p.132.6～132.8 ℃(收率97.7%， m.p.130～132 ℃[8])；1H NMRδ: 7.03(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 6.99(s, 1H, ArH), 6.65(dd,J=1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H, ArH), 4.07(q,J=7.1 Hz, 2H, OCH2), 3.65(s, 2H, NH2), 3.63(s, 3H, NCH3), 2.87(t,J=7.6 Hz, 2H, CH2), 2.45(t,J=7.1 Hz, 2H, CH2), 2.14～2.32(m, 2H, CH2), 1.23(t,J=7.1 Hz, 3H, CH3)。

(6) [1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-双(2-羟乙基)氨基]-1H-苯并咪唑(7)的合成

0 ℃下，在反应瓶中依次加入25%冰醋酸30 mL， 6 5.2 g(20.00 mmol)和环氧乙烷6 mL(0.12 mol)，搅拌下于室温反应12 h。用饱和碳酸钠溶液调至pH 7，用二氯甲烷(2×30 mL)萃取，合并萃取液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得淡棕色黏稠液体7 6.9 g，收率98.6%(96.6%[5])；1H NMRδ: 7.14(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.08(s, 1H, ArH), 6.84(d,J=5.9 Hz, 1H, ArH), 4.12(q,J=7.1 Hz, 2H, OCH2), 3.82(d,J=3.9 Hz, 4H, NCH2), 3.69(s, 3H, NCH3), 3.55(d,J=4.4 Hz, 6H, HOCH2), 2.90(t,J=7.4 Hz, 2H, CH2), 2.46(t,J=6.9 Hz, 2H, CH2), 2.14～2.32(m, 2H, CH2), 1.25(t,J=6.9 Hz, 3H, CH3)。

(7) [1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-双(2-氯乙基)氨基]-1H-苯并咪唑(9)的合成

在三口瓶中加入7 5.2 g(15.00 mmol)，二氯甲烷60 mL和甲磺酰氯3 mL(37.50 mmol)，搅拌下于0 ℃滴加三乙胺5 mL，滴毕，反应4 h。抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(2×10 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得黄色油状液体[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-双(2-甲磺酰氧基乙基)氨基]-1H-苯并咪唑(8)8.3 g，未经纯化直接投入下一步反应。

在反应瓶中加入DMF 20 mL， 8 8.3 g(50.00 mmol)和无水氯化锂3.2 g(75.00 mmol)，搅拌下于90 ℃反应3 h。减压浓缩，残余物加入饱和碳酸氢钠溶液(40 mL)中，搅拌30 min；抽滤，滤饼用水(2×10 mL)洗涤，于60 ℃真空干燥12 h得淡黄色固体9 5.2 g，收率90.0%(以7计)， m.p.71.9～73.2 ℃；1H NMR δ: 7.24(d,J=8.6 Hz, 1H, ArH), 7.12(s, 1H, ArH), 6.82(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 4.13(q,J=7.1 Hz, 2H, OCH2), 3.77(s, 4H, NCH2), 3.73(s, 3H, NCH3), 3.65(s, 4H, ClCH2), 2.99(d,J=24.4 Hz, 2H, CH2), 2.50(t,J=6.2 Hz, 2H, CH2), 2.19(d,J=10.9 Hz, 2H, CH2), 1.26(t,J=4.9 Hz, 3H, CH3)。

(8) 1的合成

在反应瓶中加入浓盐酸10 mL和9 3.9 g(10.00 mmol)，搅拌下回流反应4 h。加入活性炭0.2 g脱色30 min；过滤，滤液减压浓缩，残余物用40%氢氧化钠溶液调至pH 4(冰浴冷却)，析出白色晶体；过滤，滤饼用水(2×10 mL)洗涤，于60 ℃真空干燥12 h得白色粉末状结晶；用无水乙醇25 mL溶解，通入干燥氯化氢气体12 h，于0 ℃静置析晶12 h；抽滤，滤饼于35 ℃真空干燥12 h得白色结晶1 3.1 g，收率95%，纯度99.5%， m.p.149.1～150.8 ℃(m.p.148～151 ℃[10])。

由.5合成6时，采用钯碳进行催化还原，避免了由铁粉或雷尼镍还原产生的杂质及废料，使反应更加完全，收率更高。此外，钯碳可以回收使用。

由6合成7时，直接采用环氧乙烷进行N-双羟乙基化，与氯乙酸相比，不需还原羧基，可缩短反应步骤，提高收率。采用低毒、易处理的二氯甲烷代替氯仿作萃取剂，降低了成本。

由7合成9时，先将羟基转化为易于离去的甲磺酸酯，再进行氯置换，避免使用文献[4,6,7]方法中对设备腐蚀严重、对环境造成污染的氯化亚砜和三氯氧磷等氯化试剂，延长了设备使用寿命，减少了废气排放，有效提高了产物纯度。

由9合成1时，采用浓盐酸水解，活性炭脱色，氯化氢成盐的实验顺序，不需重结晶，缩短了反应时间，减少了浓盐酸用量，显著提高了1的纯度和收率。

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Synthesis of Bendamustine Hydrochloride

YIN Xin,CUI Mei-ji,JIANG Miao,CHEN Zhi-hua,WANG Qing-qing,YU Xin-hong*

(School of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China)

Abstract：Bendamustine hydrochloride was synthesized by a ten-step reaction of amination, selective reduction, N-acylation, cyclization, catalytic hydrogenation, hydroxyethylation, O-sulfonylation, chlorination, hydrolysis and salification, using 2,4-dinitrochlorobenzen as starting material. The structure was confirmed by1H NMR. The total yield and purity were 48.4% and 99.5%, respectively.

Keywords：2,4-dinitrochlorobenzen; bendamustine; drug synthesis; process improvement

收稿日期：2015-05-04；

修订日期：2016-03-10

基金项目：国家自然科学基金资助项目(21476078, 20972051)； 上海市科技支撑计划(12431900900, 12431900902)

作者简介：殷昕(1987-)，男，汉族，江苏无锡人，硕士研究生，主要从事药物化学的研究。 E-mail: 493941813@qq.com通信联系人： 虞心红，教授，博士生导师， E-mail: xhyu@ecust.edu.cn

中图分类号：O626.15; O625.6

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.15185