王秀丽, 王子杰, 毛泽伟

(云南中医学院 中药学院，云南 昆明　650500)



·研究简报·

新型查尔酮哌嗪衍生物的合成

王秀丽, 王子杰, 毛泽伟*

(云南中医学院 中药学院，云南 昆明650500)

摘要：以4-二甲氨基苯甲醛和2-溴-4′-氟苯乙酮为原料，经缩合和取代反应制得4-二甲氨基-4′-(1-哌嗪基)查尔酮(2)； 2与卤代烃反应合成了6个新型的查尔酮哌嗪衍生物，收率71%～88%，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。

关键词：4-二甲氨基苯甲醛； 2-溴-4′-氟苯乙酮； 查尔酮； 哌嗪； 合成

查尔酮类化合物及其衍生物是一类含有α,β-不饱和羰基的化合物，具有抗菌、抗炎和抗肿瘤等多种生物活性[1-4]。天然查尔酮化合物主要存在于甘草、红花等药用植物中，毒副作用较小，反应活性较高，在医药合成领域具有重要研究价值[5-8]。

哌嗪具有良好的生物活性，是重要的医药中间体，常用于药物分子的设计与合成。在本课题组前期研究[9-10]中发现，含哌嗪的苯乙酮和苯并呋喃衍生物均具有潜在的生理活性。在此基础上，如果将哌嗪片段引入查尔酮分子中，有望得到药理活性更佳的新化合物。

本文以4-二甲氨基苯甲醛和2-溴-4′-氟苯乙酮为原料，经缩合和取代反应制得中间体——4-二甲氨基-4′-(1-哌嗪基)查尔酮(2)； 2与卤代烃(3a～3f)反应合成了6个新型的查尔酮哌嗪衍生物(4a～4f, Scheme 1)，收率71%～88%，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。

1实验部分

1.1仪器与试剂

Yanaco型熔点仪(温度未校正)；Bruker AM 300和Bruker AM 400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；AutoSpec Premier P776型双聚焦三扇型磁质谱仪。

所用试剂均为分析纯；其中DMF和DCM使用前经干燥处理。

Scheme 1

1.2合成

(1) 4-二甲氨基-4′-氟查尔酮(1)的合成

在圆底烧瓶中加入4-氟苯乙酮1.38 g(10 mmol), 4-二甲氨基苯甲醛1.49 g(10 mmol)和乙醇15 mL，搅拌下于室温滴加20%氢氧化钾溶液15 mL，滴毕，反应15 h(TLC检测)。反应液倒入水(50 mL)中，抽滤，滤饼用水(3×20 mL)洗涤，干燥得橙黄色固体1 2.34 g，收率87%, m.p.139～141 ℃;1H NMRδ: 8.01～8.05(m, 2H), 7.81(d,J=15.3 Hz, 1H), 7.55(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.32(d,J=15.2 Hz, 1H), 7.12～7.17(m, 2H), 3.03(s, 6H);13C NMRδ: 188.9, 166.9, 163.6, 152.1, 146.0, 135.4, 130.9, 130.7, 130.5, 122.5, 116.3, 115.6, 115.3, 111.8, 40.1。

(2) 2的合成

在圆底烧瓶中加入1 2.69 g(10 mmol),碳酸钾2.74 g，六水合哌嗪3.98 g(20 mmol)和DMF 30 mL，搅拌下于110 ℃反应12 h(TLC检测)。反应液倒入冷水(50 mL)中，用DCM(2×30 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(MeOH) ∶V(DCM)=1 ∶50]纯化得黄褐色固体2，收率78%；1H NMRδ: 8.01(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.80(d,J=15.3 Hz, 1H), 7.56(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.41(d,J=15.6 Hz, 1H), 6.92(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.70(d,J=9.0 Hz, 2H), 3.33(t,J=4.8 Hz, 4H), 3.01～3.04(m, 10H), 2.12(s, 1H);13C NMRδ: 188.3, 154.2, 151.8, 144.1, 130.3, 130.1, 129.1, 123.0, 116.8, 113.6, 111.8, 48.5, 45.9, 40.2; HR-MSm/z: Calcd for C21H26N3O{[M+H]+}336.207 0, found 336.207 2。

(3) 4a～4f的合成(以4a为例)

在圆底烧瓶中加入2 100 mg(0.3 mmol)和DCM 10 mL，搅拌使其溶解；依次加入碳酸钾83 mg和2-溴苯乙酮(3a)g(0.45 mmol)，搅拌下于室温反应2 h(TLC检测)。反应液倒入水(30 mL)中，搅拌1 h，用DCM(3×10 mL)萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：DCM)纯化得黄色固体4a。

用类似的方法合成黄色固体4b, 4c, 4e和4f，褐色固体4d。

4a： m.p.250～252 ℃;1H NMRδ: 7.99(d,J=8.1 Hz, 4H), 7.79(d,J=15.3 Hz, 1H), 7.54～7.50(m, 3H), 7.46(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.39(d,J=15.6 Hz, 1H), 6.89(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.66(d,J=8.7 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.41(t,J=4.2 Hz, 4H), 2.97(s, 6H), 2.74(t,J=4.5 Hz, 4H);13C NMRδ: 196.1, 188.2, 153.7, 151.7, 144.1, 135.9, 133.4, 130.3, 130.1, 129.1, 128.6, 128.1, 123.0, 116.7, 113.6, 111.8, 64.2, 53.1, 47.3, 40.1; HR-MSm/z: Calcd for C29H32N3O2{[M+H]+}454.248 9, found 454.248 8。

4b： m.p.252～254 ℃;1H NMRδ: 8.07～8.02(dd,J=5.7 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.99(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.79(d,J=15.6 Hz, 1H), 7.54(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.38(d,J=15.3 Hz, 1H), 7.14(t,J=8.4 Hz, 2H), 6.90(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.68(d,J=8.7 Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.42(t,J=4.2 Hz, 4H), 3.00(s, 6H), 2.74(t,J=4.8 Hz, 4H);13C NMRδ: 194.76, 188.38, 164.25, 153.77, 151.9, 144.2, 132.4, 131.1, 131.0, 130.4, 130.2, 129.3, 123.1, 116.9, 116.0, 115.7, 113.8, 111.9, 64.5, 53.2, 47.4, 40.2; HR-MSm/z: Calcd for C29H31N3O2F{[M+H]+}472.239 5, found 472.239 3。

4c： m.p.241～243 ℃;1H NMRδ: 8.55(s, 1H), 8.04～7.95(m, 4H), 7.90(t,J=12.0 Hz, 3H), 7.82(d,J=15.4 Hz, 1H), 7.52～7.60(m, 4H), 7.43(d,J=15.3 Hz, 1H), 6.91(d,J=9.0 Hz, 2H), 6.67(d,J=8.7 Hz, 2H), 4.01(s, 2H), 3.43(s, 4H), 3.00(s, 6H), 2.80(s, 2H);13C NMRδ: 196.1, 188.3, 153.8, 151.8, 144.2, 130.4, 130.2, 129.8, 129.6, 128.7, 128.5, 127.8, 126.9, 123.8, 116.9, 113.7, 113.5, 111.9, 64.4, 53.2, 47.4, 47.3, 40.1。

4d： m.p.180～182 ℃;1H NMRδ: 7.99(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.80(d,J=15.4 Hz, 1H), 7.53(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.39(d,J=15.4 Hz, 1H), 6.89(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.66(d,J=8.5 Hz, 2H), 5.92～5.82(m, 1H), 5.23～5.16(dd,J=17.2 Hz, 10.1 Hz, 2H), 3.35(t,J=3.6 Hz, 4H), 3.03(d,J=6.4 Hz, 2H), 2.98(s, 6H), 2.57(d,J=5.0 Hz, 4H);13C NMRδ: 188.1, 153.7, 151.7, 144.0, 134.6, 130.3, 130.1, 129.0, 123.0, 118.2, 116.7, 113.5, 113.3, 111.8, 61.6, 52.6, 47.3, 40.1。

4e： m.p.196～198 ℃;1H NMRδ: 7.85(d,J=6.4 Hz, 2H), 7.66(d,J=11.5 Hz, 1H), 7.39(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.25～7.12(m, 6H), 6.74(d,J=6.5 Hz, 2H), 6.53(d,J=8.5 Hz, 2H), 3.40(s, 2H), 3.20(t,J=3.5 Hz, 4H), 2.84(s, 6H), 2.43(t,J=3.7 Hz, 2H);13C NMRδ: 188.3, 153.9, 151.8, 144.1, 137.8, 130.4, 130.1, 129.2, 129.0, 128.4, 127.2, 123.1, 116.9, 113.6, 113.3, 111.9, 63.0, 52.8, 47.4, 40.2。

4f： m.p.180～182 ℃;1H NMRδ: 7.99(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.78(d,J=15.2 Hz, 1H), 7.54(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.38(d,J=15.2 Hz, 1H), 6.91(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.68(d,J=8.3 Hz, 2H), 4.22(q,J=7.0 Hz, 2H), 3.41(t,J=4.3 Hz, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.01(s, 6H), 2.74(t,J=3.3 Hz, 4H), 1.29(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMRδ: 188.4, 170.2, 153.8, 151.8, 144.2, 130.4, 130.2, 129.3, 123.2, 116.9, 113.8, 113.5, 111.9, 60.8, 59.4, 52.7, 47.4, 40.2, 14.3。

2结果与讨论

2.14a反应条件优化

为优化.4的合成条件，以4a为例，考察了碱和物料比r[n(3a) ∶n(2)]对4a收率的影响，结果分别见表1和表2。

表1　碱对4a收率的影响*

*2 100 mg,r=1.5, 其余反应条件同1.2(3)。

表2　r对反应的影响*

*2 100 mg, K2CO383 mg，其余反应条件同1.2(3)。

由表1可见，碱对4a收率影响较大。其原因在于：胺的亲核反应活性与氮原子的电子云密度密切相关。在碱性条件下，N—H解离，碱性增强，反应活性提高。三乙胺碱性较弱，不利于N—H解离，收率较低。碳酸铯碱性太强，导致副反应增多，收率也降低。因此，选择碳酸钾为碱，用量为n(K2CO3) ∶n(2)=2.0。

由表2可见，当r>1.2时，4a收率较高(>86%)，继续增加3a用量，收率变化不大。因此，适宜的r为1.5。

2.2底物扩展

在最佳反应条件下对底物进行扩展，结果见Scheme 1。从Scheme 1可见，该方法适应性较强，收率较高，是一种较好的合成查尔酮哌嗪衍生物的方法。

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Synthesis of Novel Chalcone-piperazine Derivatives

WANG Xiu-li,WANG Zi-jie,MAO Ze-wei*

(School of Traditional Chinese Medicine, Yunnan University of Traditional Chinese Medicine, Kunming 650500, China)

Abstract：4-Dimethylamino-4′-(1-piperazinyl)chalcone(2) was preapared by aldol condensation and substitution, using 4-dimethylaminobenzaldehyde and 4′-fluoroacetophenone as materials. Six novel chalcone-piperazine derivatives, in yields of 71%～88%, were synthesized by reaction of 2 with haloalkanes. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS.

Keywords：4-dimethylaminobenzaldehyde; 2-bromine-4′-fluoroacetophenone; chalcone; piperazine; synthesis

收稿日期：2015-12-18

作者简介：王秀丽(1993-)，女，汉族，山东临沂人，本科生，主要从事药物合成的研究。 E-mail: 1210329276@qq.com通信联系人： 毛泽伟，博士，讲师， E-mail: ydmason@163.com

中图分类号：O625.6

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.15416