吕晓梅，陈　涛，张小强，王晓华

(1.嘉峪关市中医医院妇产科，甘肃嘉峪关 735100；2.甘肃省康复中心医院检验科，甘肃兰州 730000)



血清HE4、CA125、CA199、CA724联合检测对卵巢癌早期诊断的临床价值探讨

吕晓梅1，陈涛2△，张小强1，王晓华1

(1.嘉峪关市中医医院妇产科，甘肃嘉峪关 735100；2.甘肃省康复中心医院检验科，甘肃兰州 730000)

摘要:目的探讨了血清人附睾分泌蛋白4(HE4)、糖类抗原125(CA125)、糖类抗原199(CA199)、糖类抗原724(CA724)联合检测对卵巢癌早期诊断的临床价值。方法选择了该院2012年1月至2015年6月明确诊断的卵巢癌患者80例为卵巢癌患者组，100例妇科卵巢良性疾病患者为良性卵巢疾病组，85例妇科门诊健康体检者为健康对照组，对3组人群分别采用免疫化学发光法和酶联免疫吸附法(ELISA法)检测了CA125、CA199、CA724和HE4的水平，分析和探讨了4种肿瘤标志物单独和联合检测对卵巢癌早期诊断的价值。结果对3组人群分别检测了血清HE4、CA125、CA199、CA724水平， 卵巢癌组明显高于健康对照组和良性卵巢疾病组，差异有统计学意义(P<0.05)；Ⅰ期卵巢癌患者的HE4阳性率高于CA125、CA199、CA724，阳性率分别是65.4%、39.2%、56.7%、45.7%，而HE4与CA125、CA199、CA724联合检测Ⅰ期卵巢癌阳性率较高为79．8%；CA125对浆液性癌、子宫内膜样癌、低分化腺癌诊断敏感度均较高，CA724对黏液性癌、子宫内膜样癌诊断敏感度较高，HE4对浆液性癌、子宫内膜样癌诊断敏感度较高。结论CA125可作为卵巢癌诊断的首选肿瘤标志物。血清HE4、CA125、CA199、CA724四项指标联合检测可提高卵巢癌早期诊断敏感度，对卵巢恶性肿瘤的早期诊断有着良好的应用价值。

关键词:卵巢癌；人附睾分泌蛋白4；糖类抗原

卵巢恶性肿瘤是威胁女性健康的生殖系统三大恶性肿瘤之一，发病率呈逐年上升趋势，卵巢癌早期临床症状不明显，多数患者就诊时已属晚期[1]，因而病死率居女性生殖器恶性肿瘤之首，由于缺乏有效的早期诊断方法和早期筛查手段，70%患者被临床诊断时已为晚期，5年生存率仅为25%～30%[2]，目前糖类抗原(CA125)作为检测卵巢癌的标志物有较高的阳性诊断率，其价值在临床得到了广泛的应用和肯定，但由于卵巢癌诊断缺乏特异的肿瘤标志物，CA125的对卵巢癌的早期诊断率低，因而有必要寻找一种或多种肿瘤标志物与CA125联合检测达到早期诊断的目的，故临床上常通过肿瘤标志物联合检测，以提高对卵巢癌的敏感度和早期诊断率。因此，本文对各组人群联合检测血清人附睾分泌蛋白4(HE4)、CA125、糖类抗原199(CA199)、糖类抗原724(CA724)水平，探讨了肿瘤标志物联合检测对卵巢癌早期诊断的价值，现报道如下。

1资料与方法

1．1一般资料卵巢癌组为80例卵巢癌患者，根据FIGO临床分期标准，Ⅰ期25例，Ⅱ期20例，Ⅲ期25例，Ⅳ期10例。其中13例为低分化腺癌，18例为黏液性囊腺癌，28例为浆液性囊腺癌，21例为子宫内膜样癌，以上病例均经病理组织切片检查并结合临床已确诊。85例健康对照组均来自本院妇科门诊健康体检者，100例良性卵巢疾病组为排除其他妇科及消化系统疾病的良性卵巢疾病患者。

1.2仪器与试剂CA125、CA199、 CA724试剂盒及质控品为由罗氏E170全自动电化学模块(瑞士)仪器及配套试剂。血清HE4试剂盒购自瑞典富吉瑞必欧诊断公司，检测仪器为，美国BIO-HAD 680型全自动酶标仪，美国BIO-HAD 1575型全自动洗板机(美国)，所有试验严格按仪器及试剂盒说明操作。

1.3方法所有人群均采取空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min后分离新鲜血清0.5 mL在-80 ℃冻存待检。实验前剔除脂血及溶血标本。HE4检测采用ELISA法测定， CA125、CA199、CA724采用电化学发光方法定量测定，判读标准为：HE4>150 pmol/L为阳性、CA125>35 U/mL为阳性，CA199>35 U/mL为阳性，CA724>7.0 U/mL为阳性。

2结果

2.1各组血清HE4、CA125、CA199、CA724水平比较健康对照组、良性卵巢疾病组、卵巢癌组人群血清HE4、CA125、CA199、CA724水平比较，卵巢癌组血清HE4、CA125、CA199、CA724水平明显高于健康对照组和良性卵巢疾病组，差异有统计学意义(P<0.05)；良性卵巢疾病组血清HE4、CA125、CA199、CA724水平与健康对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　各组血清HE4、CA125、CA199、CA724水平比较

*：P<0.05，与卵巢癌组比较。

2．2卵巢癌患者在不同临床分期中各指标阳性率比较卵巢癌Ⅰ期的患者HE4的阳性率最高达到65.4%，Ⅳ期卵巢癌患者HE4的阳性率最高达到92.3%、CA125检测阳性率已达100.0%。明显高于CA199、CA724；卵巢癌患者Ⅲ、Ⅳ期的血清HE4、CA125、CA199、CA724检测阳性率明显高于Ⅰ、Ⅱ期，差异有统计学意义(P<0．05)，卵巢癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的患者血清HE4、CA125、CA199、CA724四项指标联合检测的阳性率明显高于单项指标检测的阳性率，见表2。

表2　卵巢癌患者在不同临床分期中各指标阳性率比较(%)

*:P<0.05,与Ⅲ、Ⅳ期比较。

2.3不同病理组织类型卵巢癌患者血清HE4、CA724、CA125测定阳性率的比较黏液性癌的阳性率分别为HE4(3.5%)、 CA724(83.4%)、CA125(53.1%)；浆液性癌阳性率分别为HE4(93.5%)、 CA724(43.2%)、CA125(93.1%)；子宫内膜样癌阳性率分别为：HE4(99.5%)、CA724(73.8%)、CA125(90.6%)；低分化腺癌阳性率分别为HE4(64.9%)、CA724(53.7%)、CA125(87.9%)；经分析CA125对低分化腺癌、浆液性癌、子宫内膜样癌的诊断敏感度均较高，CA724对子宫内膜样癌、黏液性癌的诊断敏感度较高，HE4对子宫内膜样癌、浆液性癌的诊断敏感度较高。

3讨论

卵巢癌是妇科疾病较常见的恶性肿瘤见的之一，近年来卵巢癌的发病率呈逐年上升的趋势，近年来卵巢癌的病死率占据女性生殖系统恶性肿瘤之首，5年生存率仅为25%～30%。因目前在卵巢癌的早期诊断中缺乏的较敏感的方法和技术措施，而延误了卵巢癌早诊断、早治疗的最佳时期，往往当患者出现临床症状来医院就诊时就诊时多数患者已进入晚期阶段，而明显缩短了卵巢癌治愈率和生存率[3]。因此，目前在卵巢癌的早期诊断和治疗检测及评估领域寻找敏感度和特异度较好的卵巢癌肿瘤标志物已成为重点和热点。

卵巢癌相关抗原CA125的检测在80年代就应用于卵巢癌的诊断及临床治疗监测中，因其血清C125检测对卵巢癌特别是上皮性癌的诊断价值较高，并已基本得到学术界的一致认可[4]，因而被冠名为卵巢癌相关抗原。但后经过大量的临床病例和大型健康妇女人群体检数据和研究资料表明在子宫肌瘤及慢性盆腔炎，子宫内膜异位症、卵巢良性上皮肿瘤等妇科良性卵巢疾病中CA125均有不同程度的升高，因此，低水平的CA125的升高对妇科卵巢癌恶性肿瘤的早期诊断价值的应用受到了限制。

CA199是一种低聚糖类抗原，在消化道肿瘤患者血清中可明显升高[5]，本研究CA199的卵巢癌Ⅰ、Ⅱ阳性率为分别为39.2%和49.7%，虽然单项指标检测的诊断阳性率和特异度较差，但与其他肿瘤标志物联合检测可大大提高卵巢癌诊断的敏感度和特异度。

CA724是一个非特异性肿瘤标志物，是一种黏蛋白样的高分子量肿瘤相关糖蛋白，是由两种MeAbCC 49和B 72表达的肿瘤相关糖蛋白，而在成人的胃、结直肠、胰腺、乳腺及卵巢等腺癌组织中呈强势表达[6]，CA724是卵巢癌和胃肠道恶性肿瘤的标志物，对胃癌、卵巢黏液性囊腺癌和非小细胞肺癌有较高的敏感度。CA724在交界性黏液性肿瘤阳性率也较高，特别是在黏液性卵巢癌患者中血清CA724作为一种肿瘤标志物有较好的表达。对CA724和CA125联合检测诊断黏液性囊腺癌的阳性率比较，CA724的阳性率明显高于CA125，二者联合检测在卵巢癌的诊断中具有良好的互补性，可提高首次诊断卵巢癌敏感度，本文提示卵巢癌患者CA724的Ⅰ、Ⅱ阳性率为分别为45.7%和65.3%，说明CA724对卵巢癌的早期诊断有较高的敏感度，与其他肿瘤标志物联合检测有一定的临床早期诊断价值。

HE4是近年发现的新肿瘤标记物，它在卵巢上皮性癌中水平高，在卵巢癌组织中高表达，在正常组织及良性肿瘤中水平低，在正常组织包括卵巢组织中不表达；2003年Hellstrom等[7]研究发现HE4可用于卵巢癌的早期诊断，Drapkin等[8]通过免疫组织化学研究显示，HE4在93%浆液性卵巢癌和100%子宫内膜样卵巢癌中均有表达。因此认为HE4是诊断卵巢上皮性癌较好的肿瘤标志物， HE4作为一个潜在血清肿瘤标记物来鉴别卵巢癌，检测简便且无创，在肿瘤的筛查、诊断、指导治疗、估计预后等方面有着非常广泛的应用前景，本文研究表明卵巢癌Ⅰ期的患者HE4的阳性率最高达到65.4%，Ⅳ期卵巢癌患者HE4的阳性率最高达到92.3%、CA125检测阳性率已达100.0%。明显高于CA199、CA724；卵巢癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的患者血清HE4、CA125、CA199、CA724四项指标联合检测的阳性率明显高于单项指标检测的阳性率，HE4对子宫内膜样癌、浆液性癌的诊断敏感度较高[9]。

因此，研究者认为血清HE4、CA125、CA199、CA724四项指标联合检测，对卵巢恶性肿瘤的早期诊断有着良好的应用价值[10]。它是一种较科学、合理的肿瘤标志群，对妇科卵巢癌的早发现、早诊断有重要的临床意义。

参考文献

[1]杨春玲,夏薇,张桂杰,等.血清CA125、CA72-4与人附睾分泌蛋白4检测在卵巢癌早期诊断中的临床价值[J].中国综合临床，2011，27(4)：358-360.

[2]何淑明，邢福祺，隋洪，等．CA125在正常子宫内膜及其病变组织中的表达及意义[J].解放军医学杂志，2010，35(6)：702-705．

[3]陈丽梅，章琼，刘琦，等.HE4——一种新的卵巢上皮癌肿瘤标记物的研究进展[J].现代妇产科进展，2010，19(1)：66-67.

[4]冯先华，郗娟.CA125、CA153、CA199和CEA联合检测在上皮性卵巢癌中的诊断价值[J].国际检验医学杂志，2014,35(14):1846-1850.

[5]朱亚林，霍颖，徐永居.血清AFP、CEA、CA19-9、CA125、TSGF联检对卵巢癌的诊断价值[J].放射免疫学杂志，2009，22(4)：390-391.

[6]姚艳霞，洪伟.血清HE4、CA125和CA724检测在卵巢恶性肿瘤诊断中的应用[J].标记免疫分析与临床，2012，19(3)：149-152．

[7] Hellstrom I,Raycraft J,Hayden M,et al.The HE4(WFDC2)protein is a biomarker for ovarian carcinoma[J].Cancer Res,2003,63(13):3695.

[8]Drapkin R,Von Horsten HH,Lin Y,et al.Human epididymis protein 4(HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous andendometrioil ovarian carcinomas[J].Cancer Res,2005,65(6):2162-2169.

[9]谢则金，王厚照，刘青,等.血清HE4与CA125联合检测在上皮性卵巢癌风险评估中的应用[J].临床军医杂志,2012，40(2)：392-394.

[10]田峰，易梦璐，齐素文,等.联合检测HE4、CA125和CYFRA21-1在卵巢癌诊断中的应用[J].检验医学杂志，2014,20(1):121-122.

(收稿日期：2016-01-28)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.09.055

文献标识码：A

文章编号：1673-4130(2016)09-1274-03

△通讯作者,E-mail：1467389532@qq.com。

·临床研究·