梁丹丹 曾彩虹

·肾活检·

Gitelman综合征肾脏损害

梁丹丹 曾彩虹

青年女性，临床表现反复四肢无力，血压偏低，伴低血钾、代谢性碱中毒，血镁正常、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活，血清肌酐升高，低尿钙，24h尿蛋白定量及尿沉渣红细胞计数均在正常范围。肾活检示肾小球球旁器肥大，肾小管间质重度慢性病变合并轻度急性病变。最终诊断Gitelman 综合征相关肾损害。

Gitelman综合征 肾小球球旁器 肾活检

病例摘要

现病史 31岁女性患者，因“反复四肢无力3年，血清肌酐(SCr)升高1年”于2015年12月入院。

患者于2012年无明显诱因出现四肢疲软无力，无心悸、手抖，无明显怕热，无多食、体重下降，无腹泻，外院查血钾低(具体值不详)，口服补钾治疗，症状可改善。此后乏力症状反复出现，时伴有腹胀，均予补钾治疗，未重视。2014年外院查血清尿素氮(BUN)21.20 mmol/L，SCr 131.7 μmol/L，尿酸(UA)735 μmol/L，未行尿检及治疗。2015年12月4日外院复查BUN 27.48 mmol/L，SCr 249.1 μmol/L，UA 640 μmol/L。遂于2015-12-08至我院门诊查血红蛋白(Hb)96 g/L，BUN 44.12 mmol/L，SCr 208.6 μmol/L，UA 799 μmol/L，钾1.52 mmol/L，氯87.9 mmol/L，磷 1.79 mmol/L，急诊血气分析：pH 7.55，实际碳酸氢根30 mmol/L，细胞外剩余碱7.3 mmol/L，血钾1.3 mmol/L，PaO2122 mmHg，PaCO234 mmHg，予氯化钾口服液、枸橼酸合剂、琥珀酸亚铁、促红细胞生成素、骨化三醇、碳酸钙片等治疗。病程中患者夜尿2～3次/夜，尿量2 300～ 3 000 ml/24h，无尿频、尿急、尿痛，偶感腰酸、腰痛；无不规则发热、光过敏、皮疹、口腔溃疡、脱发、关节痛、口干、眼干等不适，雷诺征阴性。精神食欲可，大便正常，近期体重无明显变化。

既往史、家族史、个人史无特殊，无特殊药物、毒物接触史。发育正常，已婚未育。

体格检查 体温36.8℃，血压79/51 mmHg，心率78次/min，体质量指数 15.4 kg/m2；神清，体型消瘦，咽不红，扁桃体不大，心、肺、腹部未见明显异常，双下肢轻度凹陷性水肿。肌力正常。

实验室检查

血常规 Hb 92 g/L，RBC 3.52×1012/L，平均红细胞容积78.4 fL，平均红细胞血红蛋白量26.1 pg，平均血红蛋白浓度333 g/L，WBC 5.5×109/L，PLT 422×109/L，网织红细胞绝对值73.90×109/L，百分数2.1%。

尿液 尿量2 300～3 200 ml/24 h，尿常规正常；尿蛋白定量0.16～0.65 g/24h，尿沉渣镜检红细胞2.3/HP；尿钾(元素)97.9 mmol/24h，尿钙(元素)0.40 mmol/24h，尿钙(mmol)/尿肌酐(mmol)0.04；尿C3、α2-MG、RBP和Lyso正常值， NAG 18.9 U/(g·Cr)[正常值≤16.5 U/(g·Cr)]。尿液理化性质六项分析:PH值 7.35；禁饮13h尿渗量307 mOsm/(kg·H2O)。

血生化 白蛋白48.9 g/L，球蛋白27.3 g/L，BUN 35.51 mmol/L，SCr 180.3 μmol/L，UA 541 μmol/L，谷丙转氨酶16 U/L，谷草转氨酶17 U/L，总胆固醇5.59 mmol/L，三酰甘油2.45 mmol/L，钠137.8 mmol/L，钾1.52 mmol/L，氯85.5 mmol/L，总二氧化碳29.3 mmol/L，钙2.50 mmol/L，磷1.99 mmol/L，镁0.91 mmol/L，空腹血糖5.44 mmol/L，餐后2h血糖7.66 mmol/L。HbA1c 4.8%。

动脉血气分析 pH 7.46，HCO329.8 mmol/L，PaCO241.9 mmHg，PaO285.0 mmHg，AB 6.0 mmol/L，血浆渗透压 263 mmol/kg。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)检查 立位血：皮质醇39.13 μg/dl(4.26～24.85 μg/dl)，醛固酮419.03 pg/ml(40～310 pg/ml)，血浆肾素 5 634.55 pg/ml(0.93～6.56 pg/ml)，血管紧张素Ⅰ 12.00 ng/ml，血管紧张素Ⅱ 916.23 pg/ml(25.3～145.3 pg/ml)，醛固酮(pg/ml)/肾素(pg/ml) 0.07(<25)；卧位血：皮质醇13.90 μg/dl(4.26～24.85 μg/dl)，醛固酮334.87 pg/ml(0～160 pg/ml)，血浆肾素 258.35 pg/ml(4～24 pg/ml)，血管紧张素Ⅰ 4.09 ng/ml，血管紧张素Ⅱ 371.66 pg/ml(16.2～64.2 pg/ml)，醛固酮/肾素1.3(<25)。

其他 甲状腺功能正常。ANA、A-dsDNA均阴性。IgG 12.6 g/L，IgA 0.986 g/L，IgM 0.846 g/L，IgE 80.6 IU/ml，ASO、RF、补体正常。传染病四项均阴性。

辅助检查 双肾超声：左肾 105 mm×36 mm×52 mm、右肾101 mm×32 mm×50mm，皮质回声稍增强。双肾皮质厚度不清，皮髓质界限清楚。心电图示窦性心律；ST-T改变逆钟向转位。胸部未见明显异常X线征象。腹部彩超示肝胆胰脾声像图未见占位。心脏彩超：升主动脉内径27 mm，左心房内径26 mm，右心室内径17 mm，室间隔厚度7 mm，左心室内径40 mm，左室后壁厚度6 mm。LVEF:65%。左室舒张功能减低。

肾活检病理

光镜 皮质肾组织3条。62个肾小球中1个球性废弃。余肾小球正切体积增大，节段系膜区轻度增宽，毛细血管袢开放好，多个球袢皱缩伴囊周纤维化，见小管返流，囊壁增厚、分层，个别球囊壁见渗出。PASM-Masson：阴性。肾小管间质重度慢性病变(图1A)，斑片状肾小管萎缩、基膜增厚，未萎缩肾小管基膜亦增厚明显，同时见轻度急性病变，小灶性肾小管上皮细胞扁平、刷状缘脱落，一处肾小管腔内见针状裂隙，间质灶性增宽、纤维化++，浸润细胞灶性分布，以单个核细胞为主，偶见中性粒细胞。小叶间动脉内膜增厚、弹力层分层，数处球旁器肥大，球外系膜细胞增生(图1B)，球旁细胞内见大量色素颗粒(图1C、D)。

免疫荧光 肾小球9个，冰冻切片荧光染色IgG、IgA、IgM、C3、C1q均阴性。冰冻切片荧光染色κ轻链、λ轻链均阴性。

电镜 观察2个肾小球。肾小球节段系膜区增宽，系膜区未见电子致密物沉积。肾小球毛细血管袢开放好，节段袢内皮细胞成对，节段基膜扭曲、皱缩，肾小球基膜厚度约270～540 nm。肾小球足细胞足突偶见节段融合，胞质少量微绒毛化。其中1个肾小球见球旁器肥大，球旁细胞内见大量分泌颗粒(图1E、F)。

图1 A：肾小管间质重度慢性病变合并轻度急性病变，多灶性肾小管萎缩、基膜增厚，小灶性肾小管上皮细胞扁平、刷状缘脱落，间质灶性增宽，纤维化(PASM-Masson，×100)；B：肾小球球旁器明显增生肥大，球旁细胞增生，致密斑细胞数目>8个(↑)，系膜无明显增生，毛细血管袢开放好(Masson三色，×400)；C：肾小球球旁细胞内见大量嗜银颗粒(↑)(PASM-Masson，×400)；D：肾小球球旁细胞内见大量PAS阳性颗粒(↑)(PAS，×400)；E：肾小球入球小动脉平滑肌细胞内见较多分泌颗粒(↑)(EM)；F：高倍镜下见分泌颗粒或前体呈不规则形或椭圆形(EM)

小结：(1)肾小球球旁器肥大；(2)肾小管间质重度慢性病变伴轻度急性病变。

讨 论

青年女性患者，慢性病程，临床表现反复四肢无力，血压正常偏低，血液检查示低血钾、代谢性碱中毒、血镁正常、RAAS激活，SCr升高，尿检示肾性失钾、低尿钙，尿蛋白及尿沉渣红细胞均阴性。在纠正电解质、酸碱紊乱后行肾活检穿刺，光镜下见肾小球球旁器肥大，肾小管间质重度慢性病变伴轻度急性病变，免疫荧光染色均阴性，电镜下见球旁细胞内大量分泌颗粒。

该患者肾脏病理最突出的特点是肾小球球旁器增生肥大。肾小球球旁器指入球动脉、出球动脉及远端小管围成的区域，由球旁细胞(或称颗粒细胞)、致密斑(靠近血管极一侧的远端肾小管上皮细胞)、球外系膜细胞构成，通过感受入球动脉血管壁压力及远端肾小管管腔内钠离子的浓度，调节颗粒细胞分泌肾素，从而参与肾脏血流和全身血压的调控。该患者病理示肾小球球旁器区域明显增大，球旁细胞内见大量PAS阳性、嗜银颗粒，致密斑细胞增生，细胞数目>8个。肾小球球旁器肥大常见于：(1)遗传性肾小管疾病，包括Bartter综合征和Gitelman综合征，在这些疾病状态下，因肾小管离子通道转运异常，导致氯化钠重吸收减少，血容量下降，进而激活RAAS，期间通过旁分泌作用促进球旁细胞增生及肾素大量合成分泌；(2)慢性肾脏缺血性疾病，如肾动脉狭窄、心功能衰竭及肾动脉硬化性疾病，包括高血压、硬皮病、先兆子痫/子痫、慢性血栓性微血管病等；(3)药物，如AT Ⅱ受体拮抗剂、环孢素A、速尿和噻嗪类利尿剂等；(4)原发性肾上腺皮质功能减退症(Addison病)，是由于双侧肾上腺皮质破坏，导致肾上腺糖皮质激素和盐皮质激素分泌缺乏，血中促肾上腺皮质激素(ACTH)水平升高[1]。

该患者临床表现低血钾及代谢性碱中毒，无高血压，病程中无上述相关药物使用史，临床症状及实验室检查排除慢性肾脏缺血性疾病，ACTH水平正常亦排除Addison病，因此需鉴别遗传性肾小管疾病。常见低钾性遗传性肾小管疾病包括Bartter综合征、Gitelman综合征和Liddle综合征，三者临床表现和实验室检查存在异同(表1)。Liddle综合征是由于基因突变导致肾小管上皮细胞表面钠通道ENaC表达增多，远曲小管钠重吸收增加，容量扩张，同时钾排出增多引起低血钾和代谢性碱中毒，临床表现为高血压、低肾素，肾脏病理亦无肾小球球旁器肥大，与该患者不符。Bartter综合征和Gitelman综合征均是常染色体隐性遗传性疾病，由于肾小管离子通道基因突变导致肾性失钾，临床表现为慢性低钾血症合并代谢性碱中毒、高肾素、高醛固酮血症，血压正常。但两者亦存在区别，Bartter综合征80%患者<15岁发病，常伴生长发育迟缓，尿钙排泄增加，尿前列腺素E2(PGE2)水平升高，血镁多正常；Gitelman综合征通常发病年龄较晚，多在青春期或成年后起病，尿钙排泄减少，尿PGE2水平正常，可伴低镁血症。鉴别金标准为基因检测，该患者行Gitelman 综合征和Bartter综合征相关基因测序检查并未发现两种基因外显子的重复或缺失突变，但基因检测存在局限性，并不能因此排除两种疾病的可能。该患者起病晚，临床无发育迟缓，尿钙排泄减少，尽管血镁水平正常，但更倾向于Gitelman综合征。

表1 常见三种低钾性遗传性肾小管疾病的鉴别诊断

Gitelman综合征既往认为是Bartter综合征的特殊类型，两者实验室检查略有差异，肾脏病理表现则基本相同，最常见的是肾小球球旁器肥大。Taugner等[2]对这类患者的肾组织行免疫组化染色见肾小球出入球动脉和系膜柄的系膜区肾素阳性细胞增多，电镜下观察亦见球旁细胞内粗面内质网和高尔基体数量增加，提示肾素合成增加。此外，部分Bartter综合征和Gitelman综合征患者临床均可出现尿检异常或肾病综合征，伴或不伴SCr升高，肾脏病理类型则包括局灶节段性肾小球硬化[3-7]、C1q肾病[7-8]及伴系膜区C3沉积的肾小球肾炎[9]，推测机制是由于RAAS持续激活、长期低钾血症、肾脏钙盐沉积，甚至治疗药物的副作用所致。Bartter综合征因常伴尿钙排泄增多，部分患者可出现肾囊肿和钙化[10]。此外，需特别注意的是文献曾报道1例父母近亲结婚、阳性肾脏病家族史、生长发育迟缓的儿童患者，其表现为低钾血症、低钠血症及代谢性碱中毒、高肾素及醛固酮血症，血压正常，肾活检病理见肾小球球旁器肥大，初次诊断为Bartter综合征，经补钾对症治疗6个月无效，再次行眼裂隙灯和血白细胞胱氨酸水平检查修正诊断为胱氨酸病[11]。胱氨酸病最常见肾钙化及结石形成，但某些情况下表现亦可类似于Bartter综合征[12-13]。

该患者的另一病理特征为肾小球与肾小管间质病变不一致，肾小球球性废弃比例仅1.6%，而肾小管间质慢性病变为重度，因此尚需鉴别造成肾小管间质病变的原因。慢性间质性肾病/肾炎的常见原因包括：(1)缺血性损伤，如急性肾小管坏死未完全恢复、肾皮质坏死等；(2)药物，如各类抗生素；(3)毒素；(4)自身免疫性疾病，如IgG4相关性疾病、抗TBM抗体相关的间质性肾炎、干燥综合征等；(5)遗传或代谢性疾病，如Gitelman综合征、Bartter综合征、尿酸性肾病、草酸盐肾病等。该患者既往无急性肾损伤病史，每日尿量稳定，光镜未见肾皮质梗死病理表现；除短期服用黄芪等中药外，无其他特殊药物服用史及毒物接触史；实验室检查未查及自身抗体阳性，因此结合患者病史，仍需考虑Gitelman综合征引起的慢性肾小管间质改变。其引起肾小管间质损害的原因包括：(1)全身容量减少所致的肾灌注不足；(2)长期低钾血症引起肾小管上皮细胞损伤，急性低钾血症时可引起近端肾小管上皮细胞大空泡变性，慢性低钾血症则表现为慢性间质性肾炎/肾病，部分病例可见髓质区间质细胞肥大、增生，细胞内见空泡和PAS阳性颗粒。需注意的是，该患者入院前血尿酸水平持续偏高，肾活检组织见一处尿酸盐结晶，尚不能排除尿酸性肾病。但患者肾组织中血管未见到尿酸性肾病相关的动脉平滑肌细胞增生及管壁增厚等其他病理表现，临床经过补钾对症治疗后尿酸水平亦迅速降至正常，考虑尿酸在肾小管间质慢性病变进展的中可能起了一定作用。

小结：Bartter综合征和Gitelman综合征均属于肾小管离子通道异常导致长期肾性失钾的遗传性肾小管疾病，最终可发展至慢性肾衰竭，其肾脏病理表现相似，最常见肾小球球旁器增生肥大，两者鉴别主要依赖临床表现、实验室检查及基因检测。同时，从病理角度看，肾小球球旁器肥大并非特异性病理特征，可见于多种临床疾病或临床情况，最终诊断需结合临床特征及基因检测。

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10 Watanabe T,Tajima T.Renal cysts and nephrocalcinosis in a patient with Bartter syndrome type III.Pediatr Nephrol,2005,20(5):676-678.

11 Ertan P,Evrengul H,Ozen S,et al.A patient with cystinosis presenting like bartter syndrome and review of literature.Iran J Pediatr,2012,22(4):543-546.

12 O′Regan S,Mongeau JG,Robitaille P.A patient with cystinosis presenting with the features of Bartter syndrome.Acta Paediatr Belg,1980,33(1):51-52.

13 Whyte MP,Shaheb S,Schnaper HW.Cystinosis presenting with features suggesting Bartter syndrome.Case report and literature review.Clin Pediatr (Phila),1985,24(8):447-451.

(本文编辑 凡 心)

Renal impairment in Gitelman’s syndrome

LIANGDandan,ZENGCaihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversityschoolofMedicine,Nanjing210016,China

A 31-year-old woman with recurrent weakness in the limbs and hypotension or normotension was admitted our hospital. Blood tests demonstrated elevated serum creatinine, hypokalemic hypochloremic metabolic alkalosis, normomagnesemia and elevated levels of renin and aldosterone. Urinalysis revealed renal loss of potassium and hypocalciuria. There was no proteinuria or hematuria. Renal biopsy showed hyperplasia of juxtaglomerular apparatus, severe interstitial fibrosis and tubular atrophy and mild acute tubular injury. Finally, we considered the renal impairment in the patient was related to Gitelman’s syndrome.

Gitelman’s syndrome juxtaglomerular apparatus renal biopsy

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.03.018

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2016-04-15