董 捷

浅谈透析患者蛋白质能量消耗的诊治进展

董 捷

慢性肾脏病 蛋白质能量消耗 诊断 治疗

蛋白质能量消耗(PEW)是一种新陈代谢和营养代谢紊乱状态，在透析人群的发生率20%～50%。PEW与慢性肾脏病(CKD)患者尤其是维持透析患者的并发症和高死亡率密切相关。重视PEW的诊治和预防，对维持透析患者的治疗指标、生活质量和远期生存均有益。

肌肉蛋白质水解过程及调控因素

人体的肌肉蛋白质处于持续更新过程中，机体稳态下其合成和分解速率平衡，此过程受年龄、性别及各种病生理因素所调控。正常人每天合成和分解的肌肉蛋白质为3.5～4.5g，大部分为细胞内蛋白质。生理状态下，成年人的蛋白质降解是提供氨基酸转换为葡萄糖的主要机制，但在导致分解代谢的疾病状态下，骨骼肌加速分解导致“骨骼肌减少”或“骨骼肌衰老”。

所有细胞中的蛋白质降解均靠依赖三磷酸腺苷(ATP)的泛素蛋白酶系统(UPS)，这个酶系统具有高度特异性，可选择性地将泛素结合到底物蛋白质上促使其被蛋白酶降解，从而彻底终止这种蛋白质的功能，这一过程复杂而精确以确保机体发挥正常生理功能。其中，半胱氨酸蛋白酶3可裂解肌肉蛋白质的复杂结构，以便于为UPS提供底物蛋白质。已知CKD及其合并症(炎症、代谢性酸中毒、血管紧张素Ⅱ及干扰胰岛素/胰岛素生长因子1细胞内信号通路的激素水平紊乱)发生时，UPS功能增强，半胱氨酸蛋白酶3被激活，促进肌肉蛋白质的降解，从而有利于糖异生和新的蛋白质合成，导致CKD患者PEW。因而这一酶系统被看作为新的治疗靶点。

瘦体重为评估PEW的关键

身体组分包括脂肪，肌肉、内脏器官、骨骼，除去脂肪的其余部分统称瘦体重。根据国际肾脏病及营养代谢学会专家组建议，瘦体重在3个月内下降5%或6月内下降10%即可诊断PEW。研究表明，非透析的CKD 4～5期患者即开始出现瘦体重明显下降，且开始透析时的低瘦体重直接预测腹膜透析患者的高死亡率。

合成代谢干预措施为治疗PEW的核心

透析患者的合成代谢激素(睾丸激素)水平低，合成代谢激素(生长激素和胰岛素样生长因子1)的受体抵抗，同时一些分解代谢激素(皮质醇)水平增加。这些单独或合并发生的激素紊乱可导致PEW的发生及恶化。因此，合成代谢干预措施在改善透析患者PEW方面受到极大地关注。广义的促合成代谢措施还应包括饮食干预和口服营养制剂，本文暂未涉及。

生长激素 透析患者中存在生长激素和胰岛素样生长因子的生理轴异常。一些小规模短期的对照研究已显示生长激素可减少蛋白质分解，并增加瘦体重、内脏蛋白浓度(血浆白蛋白和转铁蛋白)，但这类药物引起的高血压、高血糖和水钠潴留等副作用，限制其广泛应用。

合成代谢激素(睾丸激素和癸酸南诺龙) 50%～70%的CKD 5期的男性患者，存在总睾丸激素和游离睾丸激素水平降低及不同程度的性功能减退，并随着透析治疗的开始进一步恶化。尽管睾丸激素在老年人、慢性阻塞性肺病和艾滋病感染患者中已被证实可增加肌肉含量和强度，但在CKD患者中尚无这方面的研究。癸酸南诺龙是一种睾丸激素的非17α烷基化改良男性激素类似物，可增加透析患者的瘦体重和肌肉强度。但是，此类药物的毒副作用包括女性声音改变和多毛症，男性前列腺指标、肝功能检查和脂质代谢等，都需要在今后的研究中加强观察，最终为临床合理化应用提供依据。

胃饥饿素(ghrelin) Ghrelin是一种可激活下丘脑弓状核神经元的肽类激素，此区域对调节摄食发挥着重要作用。ghrelin同时也是生长激素促分泌素的1a型感受器。在老年人中给予肠内或口服类生长激素释放激素的促分泌素可使生长激素和胰岛素样生长因子恢复到年轻成人水平。ghrelin还可通过刺激食欲和抗炎症作用，对改善肌肉消耗状态提供可能的益处。ghrelin和ghrelin类似物的这些特性及在老年人中的研究数据使得它们可能成为治疗CKD患者PEW的方案之一。在透析患者中已经有关于皮下注射ghrelin的初步研究。结果发现皮下注射ghrelin的患者短期饮食摄入量有显著性增加而无其他明显副作用。当然，我们尚需对这些患者进行ghrelin或ghrelin类似物有效性和可行性的大量研究。

抗炎症措施 预防慢性炎症状态至关重要，包括防治急慢性感染，改善透析液和透析器的生物不相容性，解除容量负荷，减少中心静脉置管的使用等。而一旦慢性炎症发生，我们则可采用一些非特异性抗炎措施(如鱼油、omega-脂肪酸、维生素E、大豆异黄酮、血管肾张素转换酶抑制剂和他汀类药物)和特异性抗炎症药物[白细胞介素1(IL-1)抗体、可溶性肿瘤坏死因子(TNF)受体及TNF抗体等]。

近来，已有小样本研究表明，在血液透析患者中使用IL-1抗体可降低血C反应蛋白和IL-6水平；同样在血液透析患者中使用乙酮可可碱，随访6月后观察到血C反应蛋白，IL-6和TNF水平的下降。

阻抗运动 终末期肾病患者的肌肉代谢和结构异常导致携氧能力下降，Ⅰ型肌纤维减少，肌肉运动耐受力随之下降。已知有氧运动可增加肌肉携氧能力，改善心肺功能，而阻抗运动则可能增加骨骼肌mRNA合成和肌肉胰岛素样生长因子的蛋白质合成，从而改善肌肉容积和肌力，被视为促进肌肉蛋白质合成代谢的措施。作者认为，研究结果可能与评价瘦体重的方法或阻抗运动的强度和时间有关。

以上多种合成代谢干预措施均不同程度的纠正了透析患者的蛋白质合成和分解代谢紊乱，最终获得蛋白质的净合成率增加，促进内脏和肌肉蛋白质储存，但在其安全性和合理剂量方面尚需大量研究证据。

综上所述，PEW作为透析患者的常见并发症，应该引起足够重视并尽快将最新研究证据应用于临床实践。例如，基于最新揭示的PEW的发病机制，设计新的临床观察性和干预性研究，为深入探讨这些机制提供依据；加强对营养状况的监测，并以简便手段(如瘦体重预测公式)重复测量瘦体重，以便及时检出PEW；采取积极的干预手段，特别是多种合成代谢干预措施，有望改善PEW，进而提高维持透析患者生活质量，降低发病率和死亡率。

(本文编辑 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.03.011

北京大学第一医院肾内科 北京大学肾脏病研究所(北京，100034)(董 捷：主任医师、教师，北京医学会血液净化分会副主任委员、北京医学会临床营养分会常务委员、国际腹膜透析教育委员会委员、第15届国际腹膜透析年会学术委员会顾问)

2016-03-14