郝露芳 张韶君

[摘要] 锌α2糖蛋白（ZAG）在脂质代谢中起着重要作用，能够促进脂肪分解利用，可减轻胰岛素抵抗。已经证明脂联素、瘦素及肿瘤坏死因子α等在胰岛素抵抗中起重要作用。因而研究ZAG在胰岛素抵抗中与其他脂肪因子表达的关系可以进一步探索ZAG参与胰岛素抵抗的发病机制，有助于为胰岛素抵抗及与其相关的代谢综合征的治疗指明方向。

[关键词] 锌α2糖蛋白；胰岛素抵抗；脂肪因子；瘦素；脂联素

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）08-0165-04

锌α2糖蛋白（ZAG）是血清中分离得到的一种可溶性糖蛋白[1，2]，从属于MHC-Ⅰ[3]，是脂肪组织中成熟细胞产生和分泌的一种新的脂肪因子[4]。实验证明，肿瘤能够产生ZAG，而ZAG能够减少酮体脂肪基因的表达[5]。前列腺癌[6]、膀胱癌[7]、乳腺癌[8]等癌症恶病质患者血清中ZAGmRNA及ZAG的表达显著升高，ZAG可作为前列腺癌潜在的生物学标记[9，10]。已经证实ZAG基因敲除组小鼠体重显著高于ZAG+/+组[11]，而且ZAG可以刺激ob/ob小鼠的脂肪酸氧化分解[12]。因此可知ZAG能够强烈促进脂肪分解，使体重减轻。而体重减轻可以改善胰岛素抵抗，目前研究已经证明脂联素、瘦素等脂肪因子在胰岛素抵抗中的作用，那么ZAG与这些脂肪因子表达有什么相互影响？本文就ZAG与胰岛素抵抗及其他重要脂肪因子的表达关系的研究进展进行论述。

1 ZAG与胰岛素抵抗

2009年学者[13]对20名来自巴塞罗那的严重肥胖患者（BMI≥32 kg/m2）及10名正常人的空腹血清进行试验，用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清ZAG、瘦素及脂联素，并通过Real-time PCR测定ZAGmRNA，通过western-blot测定ZAG蛋白的表达，结果显示：肥胖者的血清ZAG表达低于正常人（P=0.002），肥胖者的脂肪组织及肝脏组织中ZAG的表达均低于正常人，且与BMI呈明显负相关（P<0.01）。但并未得出胰岛素与ZAG表达有相互影响的结论。

我国一项对2型糖尿病、糖耐量降低以及正常人血清ZAG和脂联素等相关研究发现[14]：2型糖尿病和糖耐量减低的人群中血清ZAG与脂联素水平均降低，血清ZAG水平与高密度脂蛋白胆固醇水平及脂联素水平呈正相关（P<0.05），ZAG与体重指数、腰臀比、体脂百分比、舒张压、甘油三酯、空腹血糖呈负相关，与2009年的巴塞罗那研究结果是一致的。不同的是，ZAG与空腹胰岛素、HbA1C、HOMA-IR呈负相关。而且经过多元分析[15]，ZAG水平独立地与BMI、HOMA-IR及脂联素有相关性，在2型糖尿病患者的脂肪组织中ZAG表达减少，患有多囊卵巢综合征及低胰岛素敏感的女性血清中ZAG水平明显下降（P<0.01）。同时利拉鲁肽治疗12周后ZAG水平可显著提高。亦有研究[16]发现，DPP-Ⅳ抑制剂西格列汀治疗3个月后ZAG水平也明显上升。但亦有研究发现[17]，2型糖尿病组ZAG与胰岛素抵抗指数呈正相关，但与空腹血糖浓度无相关性。

Mracek 等[18]对进行腹部手术的12名男性及14名女性的皮下脂肪及内脏脂肪进行脂肪细胞培养，用PCR测定ZAGmRNA，同时应用western-blot测定ZAG蛋白的表达，亦得出无论皮下脂肪组织还是内脏脂肪组织分泌的ZAG含量均与BMI呈负相关（皮下脂肪：P<0.05；内脏脂肪：P<0.01），同时ZAGmRNA的表达与血清胰岛素浓度水平呈负相关（P<0.01）。

以上可以看出，ZAG可能参与了胰岛素抵抗，但其机制如何尚不完全清楚，目前的研究只证实了以下猜想。

ZAG可抑制小鼠前脂肪细胞3T3-L1的分化，这种抑制作用可能是通过PPARγ、C/EBPα及脂肪合成酶的减少实现的[19]。已有研究证实[20-23]：ZAG促进脂质代谢主要通过β-AR刺激线粒体内膜的蛋白解偶联增加能量消耗，增加骨骼肌葡萄糖转运蛋白数量，刺激活化AMP蛋白激酶和乙酰COA羧化酶的活动来促进脂肪酸氧化和甘油释放，并抑制脂肪生成通路中的所有几个关键酶的活动。因其具有抗肥胖效果，我们相信其在增加胰岛素敏感性方面有重要贡献，但二者如何相互影响，需要进行更多研究来探索。

2 ZAG与脂肪因子表达关系的研究进展

2.1 ZAG与脂联素

SBGS细胞有高分化为成熟脂肪细胞的能力，其功能与脂肪细胞相似[4]。在SBGS细胞分化为脂肪细胞前后分别用Real-time PCR测定ZAGmRNA的表达，发现在诱导分化后第1天ZAGmRNA即有表达，分别在第2天脂联素开始表达[4]，那么ZAG是否促进了脂肪细胞对脂联素的表达和分泌呢？研究证明：用罗格列酮处理人前脂肪细胞系SGBS系细胞，能使ZAGmRNA水平升高3倍，脂联素mRNA水平升高2.6倍[24]。Bing[10]用同样的方法测定脂联素的表达增加2.5倍。Russell 等[20]发现，将KK/Ta、BALB/c小鼠的ZAG表达质粒转染到小鼠前脂肪3T3-L1细胞中，发现其脂联素mRNA表达上升2～3倍，可以推断ZAG能够促进脂联素的合成和分泌。2型糖尿病患者使用西格列汀治疗3个月后，ZAG水平与脂联素水平均有显著提高，且浓度与血糖和胰岛素敏感性的改善呈正相关[16]。

另一项研究中显示[25]：在小鼠3T3-L1脂肪细胞中，ZAG蛋白的过表达可使脂联素的mRNA表达增加2～3倍。研究发现[18]无论皮下脂肪组织还是内脏脂肪组织表达的ZAGmRNA含量均与脂联素mRNA呈正相关，重组ZAG可促进脂肪细胞释放脂联素。由此可以证明ZAG可以刺激脂联素的释放，但是其机制尚未明确。脂联素可增加胰岛素敏感性，而ZAG可使脂联素表达升高。由此可见ZAG在增加胰岛素敏感方面有重要作用，但具体机制及作用过程仍需进一步研究来证实。

2.2 ZAG与瘦素

在SBGS细胞分化为脂肪细胞前后分别用RT-PCR方法测定ZAGmRNA的表达，发现在诱导分化后第1天ZAGmRNA即有表达，第5天瘦素开始表达[4]，提示脂肪细胞表达瘦素滞后于ZAG 。肥胖的ob/ob小鼠皮下脂肪组织和附睾组织表达的ZAGmRNA均较瘦鼠减少（P<0.05），同时瘦素mRNA水平显著升高[2]。研究表明[13]，血清ZAG与瘦素表达呈负相关（P=0.03），无论皮下脂肪组织还是内脏脂肪组织表达的ZAGmRNA与瘦素mRNA均呈负相关。同时证实在肥胖者中瘦素的表达高于正常人[13]，可能为负反馈机制使脂肪组织代谢增加，调节胰岛素释放和葡萄糖的吸收，而ZAG在肥胖和2型糖尿病者中表达是下降的，ZAG在肥胖和高胰岛素血症中表达下降。因此更证实ZAG参与了胰岛素抵抗。

2.3 ZAG与TNF-α

Bing的研究中使用罗格列酮处理人前脂肪细胞系SGBS系细胞发现TNF-α可诱导ZAGmRNA表达减少，而且呈剂量依赖性，在高浓度TNF-α作用下ZAGmRNA表达可减少4倍，脂联素mRNA表达可减少10倍，同时IL-6表达增加5倍。因此我们认为罗格列酮是影响ZAGmRNA表达的重要因素之一。

另一项研究显示肥胖的ob/ob小鼠皮下脂肪组织和附睾组织中ZAGmRNA表达减少，同时TNF-α表达升高，大剂量的TNF-α可以使脂肪组织ZAG及脂联素的表达减少，TNF-α减少脂肪细胞表达ZAG基因，而且这种抑制作用是缓慢的，同时有时间依赖性，在TNF-α处理24 h和48 h后最明显[9，27]。Matarese等[28]的研究TNF-α处理72 h后ZAGmRNA水平下降5倍（P<0.01），脂联素水平减少9倍（P<0.01），在处理48 h时ZAG释放减少了10%，72 h时减少14%。学者认为由于ZAG产物减少，可能会使肥胖易感性的个体脂肪堆积加快[9]，这也印证了ZAG促进脂肪分解的说法。前已述及2型糖尿病患者西格列汀治疗3个月后ZAG水平显著提高，同时TNF-α水平显著降低（P<0.05）[26]。

TNF-α在肥胖相关的炎症反应中扮演了重要角色，以上这些结果也表明肥胖个体ZAG表达下降与TNF-α的作用有关，提示ZAG可能有抑制炎症反应的作用，在肥胖和胰岛素抵抗的发病机制中，ZAG可能是一种保护性的因子，通过其代偿的增高对它们起警示作用，这两种恶病质调节因子可能在脂质代谢中具有竞争作用[17]。因此我们认为TNF-α是影响ZAGmRNA表达的重要因素，但具体的机制仍需进一步研究并证实。

2.4 ZAG与IL-6

IL-6可以增加厌食感并有减重效果，能够促进分解代谢，ZAG可以与不饱和脂肪酸结合，抑制摄食，高浓度IL-6可以增加甘油三酯和葡萄糖水平[29]，而ZAG水平与血糖浓度呈负相关[17]，研究证明用罗格列酮处理人前脂肪细胞系SGBS系细胞，IL-6表达降低4倍[4]，IL-6能抑制分化成熟的脂肪细胞中ZAG基因的表达[30]，IL-6及TNF-α可下调ZAG的表达[9]，但与Bing[10]的研究得出的IL-6对ZAGmRNA表达无影响的结论不符，因此需要更多的研究去探讨ZAG与IL-6的关系。

TNF-α与IL-6均为炎症因子，在免疫过程中也起到了重要作用，因此我们相信ZAG除了在对抗炎症反应中起到一定作用，从而减轻胰岛素抵抗。ZAG在免疫反应中也起到了重要作用。

综上所述，肥胖和2型糖尿病发病机制有部分相同，其核心环节为胰岛素抵抗。在此过程中，脂肪组织通过分泌多种脂肪因子参与此过程。锌α2糖蛋白（ZAG）作为一个脂肪组织分泌重要的脂肪因子，可以促进脂肪分解，以上的研究结果均提示ZAG可能参与了脂肪因子表达的调节，因此深入探讨ZAG在胰岛素抵抗中的作用以及作用途径，为将ZAG作为一个新的可能改善胰岛素抵抗的靶因子提供依据。

肥胖症及糖尿病已经成为威胁人类健康的主要慢性疾病。2型糖尿病及肥胖症的中心环节为胰岛素抵抗。因此深刻揭示关于胰岛素抵抗的本质将有助于对糖尿病、肥胖症及其他代谢相关疾病发病机制的进一步认识及制定新的合理防治措施，具有重大的现实意义。

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（收稿日期：2015-11-25）