杨淑芹 梁建琴 刘桂增 李思波 刘洪星 于书壮 张钟匀



·病例报告·

戈登分枝杆菌广泛骨感染一例

杨淑芹 梁建琴 刘桂增 李思波 刘洪星 于书壮 张钟匀

非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)是由结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌引起的疾病，该病感染情况近年有上升的趋势，为条件致病菌，可以侵犯全身，但多见于肺部，NTM肺外侵犯骨及关节临床非常少见。河北省南皮县人民医院于2015年8月28日收治了1例严重广泛骨质破坏的戈登分枝杆菌骨感染患者，现报告如下。

患者资料

患者，女，44岁。身高160 cm，体质量70 kg，医师。主因腰背部及季肋区疼痛超过4个月，发现全身多处骨质破坏1周，于2015年8月28日入住河北省南皮县人民医院。

图7～8 患者，女，44岁。2016年2月27日治疗(6个月后)于河北省南皮县人民医院行胸椎、腰椎MRI复查，同图4、图5、图6比较，显示T10～12椎旁脓肿消失，胸腰椎椎体病变缩小

患者于4个月前无明显诱因出现腰部及季肋区疼痛，对症治疗后，症状时好时坏，疼痛严重时向胸前放射，有束带感，以翻身活动时明显，静息时减轻。患者于2015年8月17日就诊于河北省南皮县人民医院，脊柱CT及MRI检查显示：脊椎、髂骨多发骨质破坏，首先考虑骨转移瘤，继而行胸腹部CT，显示左肺上叶小片影，考虑感染或陈旧性病变；肝多发小囊肿，未见明显占位。因未能明确诊断，建议转诊进一步检查。患者于2015年8月18日就诊于北京大学人民医院，门诊行正电子发射计算机体层摄影PET-CT检查，结果显示：T3、T6、T8、T10～12、L2、L3、L5、S1椎体及T12棘突骨质破坏，T10～12椎旁冷脓疡，多发骨质破坏并软组织包块(图1～6)，首先考虑骨关节结核，不除外骨肿瘤，建议进一步入院检查。

患者自发病以来，神志清楚，精神欠佳；无发热、乏力、盗汗、呼吸困难、肌肉疼痛、头痛、头晕、恶心呕吐、腹痛、腹泻等症状与体征，二便正常。既往身体健康；无高血压病、糖尿病、冠心病病史；否认结核病、肝炎等传染病病史；无食物及药物过敏史；无烟酒嗜好。查体：体温36.0 ℃；脉搏65次/min；呼吸频率18次/min；血压140/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。周身浅表淋巴结未触及肿大，气管居中，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心率65次/min，心律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部柔软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾未触及，双下肢无水肿。T11～12椎体叩击痛。

患者于2015年8月20日于北京大学人民医院行髂骨病变穿刺活检术，病理结果显示：骨梁间可见肉芽肿炎性改变，局部病灶伴坏死；免疫组织化学染色结果：过碘酸雪夫氏染色(periodic acid-schiff stain，PAS染色)阴性，建议结合临床及其他检查，除外结核病;肝肾功能和肿瘤标记物、血尿常规检查未见异常；血清免疫球蛋白G(IgG)15.06 g/L，免疫球蛋白A(IgA)2.93 g/L，免疫球蛋白M(IgM)0.83 g/L，总免疫球蛋白E(总IgE)25 IU/L，以上亦未见异常；结核抗体阳性，血红细胞沉降率45 mm/1 h，C反应蛋白8.15 mg/L，结核感染T细胞酶联免疫斑点试验(T-SPOT.TB)阳性，结核分枝杆菌抗原特异性γ干扰素释放试验B(CFP10抗原刺激)为48。结合穿刺活检病理检查及T-SPOT.TB检测结果初步诊断：骨关节结核？骨肿瘤？其他感染不除外。考虑结核病可能性大。

患者一般情况良好，给予诊断性抗结核规范治疗，药物为异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四联抗结核药物，加左氧氟沙星；同时将活检髂骨标本送至中国人民解放军第三〇九医院行分子病理检测，结果如下：(髂骨)骨组织慢性肉芽肿病变，非结核分枝杆菌DNA检测阳性，菌种鉴定为戈登分枝杆菌，诊断为戈登分枝杆菌广泛骨感染。因目前尚无特异高效的抗NTM药物，明确诊断后仍采用原抗结核化疗方案。患者于2015年8月28日转往河北省南皮县人民医院按原治疗方案进行抗NTM治疗。经抗NTM治疗1.5个月后，患者腰痛症状减轻；继续原方案治疗至6个月(2016年2月 27日)，腰痛症状明显缓解，季肋区疼痛消失。行MRI复查，与治疗前对比，胸椎、腰椎、双侧髋骨多发感染性病变较前好转，T10～12椎旁脓肿消失，部分椎体病变缩小，骨髓水肿减轻(图7～8)。继续抗NTM巩固治疗，治疗方案无变化。

讨 论

近年来NTM的发病率有逐渐上升趋势，流行病学资料显示，我国NTM总感染率从2000年的11.1%增至2010年分离率的22.9%；1990年对29个省、市、自治区进行第三次全国结核病流行病学抽样调查的结果表明，NTM总感染率为15.4%，其中感染率最高的省份为浙江省，为44.9%，海南省次之，为43.8%，西藏自治区最低，为1.9%，总的趋势是南方高于北方，沿海高于内地，气候温和地区高于寒冷地区；而1979年全国结核病流行病学抽样调查发现，山东、山西、江苏、吉林、陕西、湖南、上海、北京的682株抗酸杆菌中NTM检出率为4.3%[1-5]。两次调查结果的明显差异可能与现代细菌学改变、流行病学日益复杂、分子生物学检测方法的进展、临床医师对NTM的认识水平提高、人口老龄化、艾滋病的流行传播、环境暴露增加有关[6-9]。因戈登分枝杆菌感染比较少见，目前我国戈登分枝杆菌感染区域的分布趋势未见报道。

迄今为止，共发现154种NTM和13个亚种。NTM可侵犯全身许多脏器和组织，其中以肺部最为常见，肺外病变包括淋巴结、脑膜、皮肤软组织、骨骼等。其中骨、骨髓、关节、滑膜、滑囊病变，以海分枝杆菌和鸟-胞内分枝杆菌复合群引起者为多，其次为脓肿、偶发、龟、嗜血、堪萨斯、土、次要分枝杆菌，戈登分枝杆菌感染很罕见。NTM感染人体后，其组织病理改变与结核病十分相似，但不同部位、不同类型和不同宿主的NTM组织病理变化可能存在一定差异。由于NTM致病力较弱，其病变在程度上相应较轻，不会引起急性发病，无急性临床症状，感染过程常常于不知不觉中发展，有时延误诊断长达数年[10]。以戈登分枝杆菌引起的广泛的严重骨关节病变还未见相关报道。

目前采用淋巴细胞培养+T-SPOT.TB检测NTM，该检测方法主要检测早期分泌抗原靶6(ESAT-6)和培养滤液蛋白10(CFP-10)抗原[11]，而这两种抗原在BCG和绝大多数NTM中缺失，所以该检测手段克服了结核菌素皮肤试验(PPD)的不足，是结核分枝杆菌复合群和极少数NTM感染的特异性检测手段。其中极少数NTM(包括堪萨斯、苏氏、戈登或海分枝杆菌)感染,其T-SPOT.TB检测也可以呈现阳性反应，但临床确诊还依赖于分子病理诊断。该例患者T-SPOT.TB阳性，结核分枝杆菌抗原特异性γ干扰素释放试验B(CFP10抗原刺激)为48，分子生物学菌种鉴定为戈登分枝杆菌感染。

该例患者的诊断过程曲折复杂，就原则而论，正确的治疗离不开正确的诊断，而诊断标准最重要的是其准确性、适用性和方便性，前两项尤为重要，该患者未确诊前一直按照结核分枝杆菌感染的骨关节结核治疗，后经中国人民解放军第三〇九医院基因检测才得以确诊，分析原因：(1)NTM属于放线菌目分枝杆菌科分枝杆菌属，其临床症状与结核分枝杆菌极为相似，甚至组织病理改变也与结核分枝杆菌相似，临床诊断确有一定的困难，必须仔细分析其生长特性、生物学和血清学和分子生物学特征。(2)症状与体征不符：该患者NTM症状表现轻、进展缓慢，而影像学征象表现较重。(3)发病部位特异：该患者感染仅发生在骨骼系统，且表现为多发病灶，未侵犯肺内、软组织及淋巴结等其他脏器。(4)该患者既往身体键康，无其他疾病史，实验室检查无免疫缺陷性疾病，NTM易感因素不明显。(5)在基层医院NTM属于罕见疾病，NTM病理与结核病相似，必须经DNA菌种鉴定后方可确诊，加之基层医院和非专科医院检查手段有限，对该病认识不足。(6)NTM肺外侵犯本身较少见，广泛骨感染更是罕见，加之该病例多发骨感染影像学与骨关节结核极其相似，较难鉴别诊断。

目前，尚无特异高效的抗NTM药物，临床上只能以抗结核化疗的基本原则作为NTM治疗的首选原则，但要考虑不同NTM的有关药物敏感性试验(简称“药敏试验”)不尽一致，临床用药需要根据特异性菌种鉴定及药敏试验结果制订出具体给药方案，考虑2～4种联合用药。总的治疗原则是：(1)联用；(2)足量；(3)疗程足(抗酸杆菌阴转后继续治疗18～24个月)；(4)尽可能选用利福平，其他尚包括氟喹诺酮类和大环内酯类、头孢菌素等，亦有一定疗效。但是临床上观察到大多数NTM对常用的抗结核药物耐药，且因机体体质因素等问题使得抗NTM治疗较困难，但本例患者采用抗结核化疗方案治疗，效果较好。

因戈登分枝杆菌广泛骨感染相关报道罕见，可借鉴的临床经验很少，本例患者虽然侵犯到骨及关节，但由于早期诊断，药物控制有效，骨质破坏得到控制，故不需手术治疗；如单纯侵犯淋巴结时，应尽可能切除整个淋巴结，如已形成窦道或皮肤病变，应将病变一并切除。本例患者虽然诊断明确，但因目前无特异高效的抗NTM药物，只能按抗结核化疗方案尝试性治疗，本例治疗效果尚可。

[1] 全国结核病流行病学抽样调查领导小组.1979全国结核病流行病学抽样调查综合简报.1982.

[2] 全国结核病流行病学抽样调查技术指导组,全国结核病流行病学抽样调查办公室.第三次全国结核病流行病学抽样调查报告.中华结核和呼吸杂志，1992，15(2)：69-71.

[3] 全国结核病流行病学抽样调查技术指导组, 全国结核病流行病学抽样调查办公室. 2000年全国结核病流行病学抽样调查报告.中国防痨杂志，2002，24(2)：65-107.

[4] 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组,全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室. 2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告. 中国防痨杂志，2012，34(8)：485-508.

[5] 王忠仁，张宗德，张本. 非结核分枝杆菌病的流行趋势. 中华结核和呼吸杂志，2000，23(5)：263-265.

[6] 梁建琴，吴雪琼，张西峰，等.应用反向斑点杂交技术快速鉴定脊柱结核分枝杆菌菌种. 传染病信息，2010，23(1)：17-19.

[7] 李昕洁，谭守勇，黄业伦，等. 812株非结核分枝杆菌临床分离株流行病学特征分析. 中国防痨杂志，2010，32(12)：811-814.

[8] Wu J,Zhang Y,Li J，et al．Increase in nontuberculous mycobacteria isolated in Shanghai, China: results from a population-based study. PLoS One, 2014, 9(10): e109736.

[9] 唐神结．临床结核病学．北京:人民卫生出版社，2011: 700．

[10] Lembo G，Goldstein EJ，Troum O，et al.Successful treatment of mycobacterium terrae complex infection of the knee. J Clin Rheumatol, 2012,18(7):359-362.

[11] 霍霏霏，张丽帆，刘晓清.评价γ干扰素释放分析T-SPOT.TB在肺外结核病诊断中的敏感性.中国医学科学院学报，2009，31(4)：449-452.

(本文编辑：孟莉 范永德)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.05.018

061500 河北省南皮县人民医院内科(杨淑芹、刘桂增、李思波、刘洪星、于书壮、张钟匀)；中国人民解放军第三〇九医院结核科(梁建琴)

梁建琴，Email：ljqbj309@163.com

2015-12-30)

注：梁建琴与杨淑芹具有同等贡献，为并列第一作者