裘亚+刘浩+杨美成

摘 要 通过介绍《中华人民共和国药典（2015年版）》（二部）中抗生素类药品部分的增、修订情况，分析抗生素类药品质量标准的变化趋势。这不仅有益于《中华人民共和国药典（2015年版）》的实施，而且也明确了今后抗生素类药品质量标准的增、修订方向。

关键词 《中华人民共和国药典（2015年版）》 抗生素类药品 增、修订

中图分类号：R921.2 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）07-0005-04

An introduction to the amendments of antibiotic standards in Pharmacopoeia of the Peoples Republic of China （2015 version） volume II

QIU Ya*， LIU Hao， YANG Meicheng

（Division of Antibiotics and Microbiology， Shanghai Institute for Food and Drug Control， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The trend of the quality control of antibiotics is discussed through an introduction to the main changes related to standards of antibiotics in Pharmacopoeia of the Peoples Republic of China （2015 version） volume II. This is of benefit not only to the implementation of new pharmacopoeia， but also to defining an direction for the amendments of the quality standards of antibiotics in the future.

KEY WORDS Pharmacopoeia of the Peoples Republic of China （2015 version）； antibiotics； amendments

《中华人民共和国药典（2015年版）》（以下简称为“2015年版《中国药典》”）已自2015年12月1日起正式实施。2015年版《中国药典》分为一部（中药）、二部（化学和抗生素类药品）、三部（生物制品）和四部（通则和药用辅料标准），收载品种进一步满足了制定国家基本药物和国家基本医疗保险用药目录的需要[1]。抗生素类药品具有临床应用广、不良反应报告率高和稳定性差的特点[2]，而我国又是此类药品的仿制和生产大国。因此，抗生素类药品的质量控制一直是大家关注的热点[3]。2015年版《中国药典》（二部）中抗生素类药品的质量标准中蕴含着近年来我国药物分析工作者所取得的大量科研成果。本文介绍2015年版《中国药典》（二部）中抗生素类药品部分的主要增、修订情况。

1 品种遴选和收载情况

2015年版《中国药典》在严把新增品种遴选关的同时，对2010年版《中国药典》中已收载的品种也进行了遴选及其质量标准科学性的再评审，只有质量标准比较完善且通过了医学和药学遴选的品种方会被收入2015年版《中国药典》。这主要体现在：①原料药方面，对有多种酸根的原料药，一般仅收载与原研药有相同酸根的原料药。例如，市场上有阿奇霉素以及盐酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素和富马酸阿奇霉素，但2015年版《中国药典》（二部）中仅收载了阿奇霉素。②制剂方面，重点关注剂型的合理性。例如，阿奇霉素有水针、粉针和大输液等剂型，但因阿奇霉素在水中的稳定性差，故2015年版《中国药典》（二部）中仅收载了阿奇霉素的粉针剂。此外，被国家食药监总局撤销了批准文号的品种，如酮康唑片和酮康唑胶囊，也均不再收载。

经过严格遴选，2015年版《中国药典》（二部）中收载的抗生素类药品总计有413种，新增了74种，修订了60种，不再收载的有7种。

2 增、修订情况

2.1 有关物质

抗生素类药品多为发酵或半合成产品，且化学结构不稳定，故其杂质引入途径、种类和含量都相对较多。抗生素类药品的杂质控制一直是药物分析工作者的研究热点。近年来，“杂质谱控制”策略成功用于抗生素类药品的杂质研究，且众多研究成果已为2015年版《中国药典》（二部）所采纳，从而使我国抗生素类药品的杂质控制基本达到了国外先进药典的水平。

2.1.1 色谱分析方法

为实现杂质谱控制，采用的分析方法要求不仅能分离出样品中实际存在的杂质，而且能分离出各类潜在的杂质。2015年版《中国药典》（二部）对40余种抗生素类药品的有关物质的高效液相色谱（high performance liquid chromatography， HPLC）分析方法进行了修订，多数改用梯度洗脱，以提高对杂质的洗脱和分离能力。随着HPLC分析方法复杂程度的增加，制定科学、合理的系统适用性要求至关重要。2015年版《中国药典》采用杂质对照品法、混和杂质对照品法、化学破坏法和相对保留时间法等实现对系统适用性的判定，同时通过配制灵敏度溶液提高对方法灵敏度和报告限的要求，规范了部分积分参数的合理设置。2015年版《中国药典》还首次在正文中收载了标准杂质谱模拟色谱图，以用于采用混和杂质对照品或依据药品降解反应机制制备的混合对照品（溶液）进行的系统适用性试验。通过与标准模拟色谱图比较，不仅能评价色谱体系的分离效能，还可以准确定位样品中的特定杂质，克服了仅根据相对保留时间不能准确定位杂质的难题。

2015年版《中国药典》（二部）在对抗生素类药品杂质控制常规检测方法进行大量改进、优化的基础上，还进一步扩大了对新技术、新方法的应用，以提高检测的灵敏度、专属性和稳定性。例如，对硫酸依替米星有关物质的检测采用了新型电化学检测器，在伏立康唑的标准中则采用手性固定相的HPLC系统来检测其光学异构体杂质等。

2.1.2 杂质控制限度

在杂质限度方面，2015年版《中国药典》对原料药和制剂均要求控制工艺杂质和降解杂质，且一般对已知杂质、特定杂质、未知杂质和总杂质分别设定限度控制。2015年版《中国药典》（二部）对多种抗生素类药品的杂质限度进行了增、修订，目前其抗生素类药品的杂质控制限度已基本与国外先进药典一致。部分抗生素类药品，如头孢泊肟酯、盐酸大观霉素和硫酸庆大霉素等，除对国外药典已收载的杂质进行限度控制外，还新增了对国产品中特有杂质的限度控制。

2.1.3 杂质结构

2005年版《欧洲药典》在各论中引入了杂质结构，2012年版《美国药典》也开始引入了杂质结构。2015年版《中国药典》首次引入杂质结构，并收载了近500种杂质的结构信息，其中与抗生素类药品相关的杂质结构约160种：除国外药典已收载的杂质结构外，还收载了国外药典未收载的杂质结构，如头孢噻吩3-位异构体等。2015年版《中国药典》还收载了国内独有的抗生素类药品如硫酸依替米星等的相关杂质结构信息。杂质结构信息包括结构式、化学名、分子式和分子量，均按原料药的体例进行增订，并以“附图”的形式列在标准后面。

2.2 β-内酰胺类抗生素聚合物

对β-内酰胺类抗生素相关过敏反应的研究证实，其所致速发型过敏反应主要与此类抗生素中存在的致敏性高分子量杂质有关。控制β-内酰胺类抗生素中的聚合物类杂质是此类抗生素质量控制的关键。2000年版《中国药典》开始引入Sephadex G-10凝胶色谱系统，用于检测β-内酰胺类抗生素中的高分子量杂质。至2010年版《中国药典》，采用Sephadex G-10凝胶色谱系统检测高分子量杂质的β-内酰胺类抗生素已达42种，并首次采用TSK 2000高效凝胶色谱系统来检测头孢地嗪钠中的聚合物类杂质。2015年版《中国药典》（二部）在2010年版《中国药典》的基础上，增加了采用高效凝胶色谱系统检测头孢米诺钠中的聚合物类杂质。

2.3 残留溶剂

在2010年版《中国药典》中，几乎所有的抗生素类原料药，各论下均按生产工艺给出了严格的残留溶剂检查方法。2015年版《中国药典》仅对罗红霉素的残留溶剂检查增订了三乙胺和二氯甲烷。另外，2015年版《中国药典》凡例中对残留溶剂作了如下规定：对于生产过程中引入的有机溶剂，应在后续的生产环节予以有效去除。除正文中已明确列有“残留溶剂”检查的抗生素类原料药必须对生产过程中引入的有机溶剂进行检查外，其他未在此项下明确列出的有机溶剂或未在正文中列有此项检查的抗生素类原料药，如生产过程中引入或原料药中残留有机溶剂，均应按残留溶剂测定法检查并须符合相应溶剂的限度规定。增订了“对生产过程中引入的”规定，也就是说，生产企业若有足够的证据证明并未在生产过程中使用标准中列出的溶剂，那就可以不对标准中规定的有关残留溶剂进行检查。

2.4 组分测定

通过微生物发酵生产的多组分抗生素类原料药，其中包括多种结构相似的有效组分，各组分间可能存在互补和（或）协同作用，以往在质量标准中仅对各组分的相对比例和效价进行控制，而未规定各组分在原料药中的“绝对含量”。例如，在2010年版《中国药典》中，庆大霉素原料药C组分项下仅规定了其4种组分的相对比例，而2015年版《中国药典》在控制此相对比例的基础上，还增加了这4种组分在原料药中的含量不得低于50.0%的规定。又如，2015年版《中国药典》在交沙霉素（以吉他霉素A3为主的多组分抗生素）原料药质量标准中增订了组分检查项，规定其A组分（吉他霉素A1、A3、A4、A6、A7和麦迪霉素A1）的含量不得低于90.0%，且吉他霉素A3的含量不得低于87.0%。这些增、修订有益于进一步保障多组分抗生素类药品的有效性。

2.5 溶出度

在2015年版《中国药典》中，增订了溶出度项的抗生素类药品有头孢丙烯干混悬剂、苯唑西林钠片和苯唑西林钠胶囊等；修订了溶出度项的抗生素类药品有头孢丙烯片、头孢丙烯胶囊、头孢泊肟酯干混悬剂、头孢泊肟酯片、头孢泊肟酯胶囊、罗红霉素颗粒、盐酸米诺环素胶囊和盐酸特比萘芬片等。溶出度是考察口服固体制剂药品有效性的重要指标，对其增、修订有益于提高药品的质量。如盐酸特比萘芬片，其原质量标准以盐酸溶液为溶出介质、转速100 r/min，45 min后取样。该溶出条件较为剧烈，难以反映药品的客观溶出情况。2015年版《中国药典》将此修订为以pH 3.0的枸橼酸盐缓冲液为溶出介质、转速50 r/min、30 min后取样，溶出条件较原条件温和，对不同企业生产的药品的溶出情况可起到一定的区分作用。头孢泊肟酯口服制剂的溶出度按《美国药典》进行了修订，较2010年版《中国药典》的检测方法更为严格，有益于药品质量的提高。

2.6 含量或效价测定

活性成分的含量或效价测定是保障药品有效性的最重要指标。采用HPLC分析方法替代传统的效价测定方法是抗生素类药品质量控制的发展趋势。2015年版《中国药典》在明确药品中活性成分的质量与其效价之间的量效关系（即量效统一化研究）的基础上，将两性霉素B的效价测定法由微生物法修订为HPLC法，将盐酸大观霉素的效价测定法由微生物法修订为HPLC-蒸发光散射检测器（evaporative light-scattering detector， ELSD）法。此外，2015年版《中国药典》将多组分糖肽类抗生素替考拉宁的效价测定法所用检定菌由枯草芽孢杆菌修订为金黄色葡萄球菌，此能更准确地反映该药品的生物效价。

3 增、修订特点

3.1 分析方法兼顾了实用性和先进性

2015年版《中国药典》通过并列分析方法的措施，较好地兼顾了分析方法的实用性、先进性和普及性。例如，通过对国外药典收载的氨基糖苷类抗生素有关物质电化学检测法与中国药典收载的ELSD法进行比较，证实虽然电化学检测法可以提高检测的灵敏度，但ELSD法的灵敏度已足以满足0.5%杂质的检测需要，且还具有通用性强、成本低和易于维护等优点，故2015年版《中国药典》仍将HPLC- ELSD法列为检测氨基糖苷类抗生素有关杂质的主要方法。但同时也引入了电化学分析前沿技术，将四波形电化学检测器用于硫酸依替米星等氨基糖苷类抗生素的有关物质检测和含量测定，并列作第一法，而原HPLC- ELSD法被列作第二法。采用电化学检测法可克服ELSD法对流动相要求较为严格（不能使用非挥发性盐）和重现性相对较差的缺点。

3.2 部分药品的质量标准赶超了国外

2015年版《中国药典》修订的总体目标要求是“化学类药品与国际标准接轨”。经过国内相关制药企业和药物分析工作者的不懈努力，2015年版《中国药典》收载的部分抗生素类药品的质量标准已高于国外先进药典的标准。例如，红霉素质量标准中所采用的HPLC法能较现行版本的《欧洲药典》和《美国药典》分离出更多的杂质；红霉素B、C限度修订为“按无水物计，红霉素B、C含量均不得超过3.0%”，严于现行版本《欧洲药典》的“均不得超过5.0%”的规定。又如，2015年版《中国药典》通过建立特异性的分析方法首次实现了对头孢噻吩钠中头孢噻吩3-位异构体杂质的控制。该杂质在国外药典对照品中的含量高达0.7% ～ 1.1%，但现行版本国外药典所收载的头孢噻吩钠有关物质检测方法均不能将其与头孢噻吩有效分离[4]。

4 结语

以上对2015年版《中国药典》（二部）中抗生素类药品增、修订的总体情况作了简要介绍。2015年版《中国药典》紧跟国际先进药典的发展趋势，兼顾我国药品生产的实际水平，有望通过提高药品质量标准和推动先进检测方法的应用发挥技术引领作用，进而淘汰落后的药品生产工艺。2015年版《中国药典》的实施有益于更好地保障我国药品的安全性、有效性和质量可控性，促进药品质量的进一步提高。

参考文献

[1] 李慧义， 姜典卓， 王志军， 等. 2015年版《中国药典》二部主要增修订内容介绍[J]. 中国药学杂志， 2015， 50（20）： 1757-1760.

[2] 何双双， 李茜. 2010版《中国药典》抗生素类药标准增修订绉议[J]. 新疆医学， 2011， 41（9）： 157-159.

[3] 胡昌勤， 蒋煜， 张靖溥， 等. 对β-内酰胺抗生素中微量不稳定杂质研究策略与方法的思考[J]. 中国新药杂志， 2013， 22（1）： 4-12.

[4] 刘浩， 秦峰， 赵敬丹， 等. MEKC和UPLC检测头孢噻吩钠中的3-位置异构体杂质[J]. 中国抗生素杂志， 2015， 40（7）： 516-520.