高 洁，耿晓雯，吕中华，程庆强，任艺虹

(解放军总医院心内科，北京100853)

阿司匹林(aspirin)联合一种P2Y12受体拮抗剂双联抗血小板疗法是预防急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者再缺血事件及支架内血栓发生的标准治疗方案[1-3]。氯吡格雷(clopidogrel)是一种前体药物，需经肝酶细胞色素P 450系统代谢为活性代谢产物，是一种选择性不可逆的 P2Y12受体抑制剂，抑制由二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)诱导的血小板聚集;替格瑞洛(ticagrelor)是一种可逆的选择性强效P2Y12受体抑制剂，本身即为活性药物，可直接作用于P2Y12受体，从而抑制由ADP介导的血小板聚集，而且其起效时间以及停药后血小板恢复时间均较氯吡格雷短[1，2，4]。然而接受了阿司匹林及替格瑞洛或氯吡格雷双联抗血小板药物后，仍有部分患者血小板活性高，或再次出现心血管缺血事件，称为抗血小板药物抵抗[5，6]。本研究比较替格瑞洛组与氯吡格雷组主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生情况，并分析MACE再发生的危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集解放军总医院心内科2014年3月至2015年5月657例服用双联抗血小板药物并进行血栓弹力图(thromboelastography，TEG)监测的ACS患者临床资料。根据P2Y12受体拮抗剂类型将其分为替格瑞洛组(n=273)和氯吡格雷组(n=384)。

1.2 方法

回顾性收集两组患者住院期间的临床资料，并进行组间比较。患者出院后进行电话随访，记录患者服用双联抗血小板药物期间再发MACE情况。若患者在12个月内因各种原因停用替格瑞洛或氯吡格雷，则随访终止。共有23例患者失访，失访率为3.5%。

1.3 相关概念

本研究相关概念如下。(1)MACE：再次血管血运重建(包括靶血管及非靶血管再狭窄、血栓形成)、再次心肌梗死、全因性死亡等。(2)TEG指标：最大振幅(maximal amplitude，MA)，代表血小板聚集功能;血小板抑制率(%)：花生四烯酸(arachidonic acid，AA)通路、ADP 通路[7，8];(3)替格瑞洛或氯吡格雷药物抵抗：TEG测定的ADP诱导的血小板抑制率 ＜30%[7，9];(4)出血事件参照出血学术研究会(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)定义标准[10]。

1.4 统计学处理

所有数据采用SPSS17.0统计软件进行处理。计量资料以均数±标准差表示，比较采用方差分析(正态分布)或秩和检验(偏态分布);计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验;用Kaplan-Meier法描述 MACE第1次发生的累计发生率;采用Cox/logistic回归分析筛选MACE的危险因素。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较

氯吡格雷组患者吸烟者比例高于替格瑞洛组，差异有统计学意义(P＜0.05;表1)。

2.2 两组患者血小板活性比较

替格瑞洛组较氯吡格雷组ADP通路的血小板抑制率高，药物抵抗发生率低，差异有统计学意义(P＜0.05;表2)。

2.3 两组患者发生MACE情况比较

Kaplan-Meier法计算替格瑞洛与氯吡格雷组患者12个月 MACE事件发生率分别为11.74%和9.82%，差异无统计学意义(P=0.574;表 3，图 1)。

Cox回归分析得出发生MACE的危险因素有心率(B=0.040，RR=1.041，95%CI：1.018 ～ 1.064，P=0.000) 和 eGFR(B=-0.010，RR=0.990，95%CI：0.981 ～1.000，P=0.048)，并未发现药物抵抗会影响MACE的发生。

2.4 两组患者不良反应发生情况

出血事件根据BARC标准，服用替格瑞洛期间仅1人出现消化道大出血并输血治疗(3a型)，但最终证实为胃窦部肿瘤所致，其他出血事件均为非活动性出血(1型)。轻微非活动性出血事件有皮肤淤斑、淤点55例(20.1%)、口腔出血(包括牙龈出血)18 例(6.6%)、痰中带血1 例(0.4%)、鼻出血10 例(3.7%)、眼底出血 1 例(0.4%)、耳道出血 2 例(0.7%)以及穿刺处长时间出血4例(1.5%)。其中有3例因皮肤多处淤斑、1例因痰中带血、1例因眼底出血停用替格瑞洛，换为氯吡格雷。采用logistic回归分析非活动性出血事件的危险因素：eGFR(B=-0.022，OR=0.978，95%CI：0.958 ～0.998，P=0.031)。服用替格瑞洛期间共有 18 例(6.5%)出现呼吸困难，其中7例(41.2%)因无法耐受停用替格瑞洛，其余患者呼吸困难均可耐受并逐渐缓解。

表1 两组患者一般临床资料比较Table 1 Comparison of the baseline information between the two groups

表2 两组患者血小板活性指标比较Table 2 Comparison of the platelet activity indices between the two groups

表3 Kaplan-Meier法计算12个月MACE发生率Table 3 Incidence of 12-month MACE estimated by Kaplan-Meier[n(%)]

服用氯吡格雷患者，随访期间出现便血1例、上消化道出血1例、月经量过多1例(3a型)，均暂停氯吡格雷并输血治疗，非活动性出血事件包括鼻出血1例、淤斑1例，服药期间未出现呼吸困难症状。

3 讨论

血小板活化是心血管缺血事件发生的病理学关键因素[11]。阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板疗法是指南推荐的ACS和经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)术后的标准治疗方案[1-3]。替格瑞洛是一种可逆的选择性P2Y12受体拮抗剂，其抗血小板作用较氯吡格雷起效快、作用强，可进一步降低MACE的再发生及总病死率，并已被指南推荐( Ⅰb)[1，2，4]。两组患者在随访期间均有 MACE事件发生，然而采用 Kaplan-Meier法计算替格瑞洛组与氯吡格雷组之间MACE事件发生率，差异并无统计学意义，与文献报道并不一致，可能与本研究单中心、样本量小、随访时间短有关。

图1 Kaplan-Meier法计算两组患者的MACE发生率Figure 1 Incidence of 12-month MACE estimated by Kaplan-Meier

替格瑞洛组患者ADP抑制率明显高于氯吡格雷组，但替格瑞洛组仍有2.9%的患者ADP通路抑制率＜30%，存在明显的替格瑞洛低反应性，而氯吡格雷组有13.0%的患者存在药物抵抗，明显高于替格瑞洛组。但目前为止对于低反应性并无明确定义，一般将其分为临床抵抗和实验室抵抗[5]。研究表明多种因素会影响血小板活性导致抗血小板药物低反应性。氯吡格雷是一种前体药物，需经肝酶代谢为活性代谢产物，研究表明氯吡格雷的代谢和药物疗效受ABCB1、CYP2C19基因多态性的影响，携带低代谢基因的患者 MACE 发生率高[12，13]。由于替格瑞洛为非前体药物，无需经过肝脏代谢活化，在PLATO亚组研究中表明替格瑞洛疗效优于氯吡格雷，与 ABCB1、CYP2C19 基因多态性无关[14]，其他研究也表明替格瑞洛药效不受ABCB1、CYP2C19基因型影响[15，16]。替格瑞洛和氯吡格雷均是 P2Y12受体抑制剂，其抗血小板作用是否受P2Y12基因多态性影响，目前并无统一结论[15，17]。本研究中未涉及基因多态性方面研究，有待设计实验为临床提供依据。

对于抗血小板药物低反应性主要通过监测血小板功能来实现。目前TEG已被广泛应用于冠心病抗血小板治疗后评估血小板活性及药物疗效[18]。越来越多的证据表明剩余血小板活性高，再缺血事件发生风险高。CREST注册研究表明，抗血小板药物低反应性与再缺血事件及支架内血栓发生有密切联系，而TEG可以作为一种监测血小板功能的手段来指导个体化抗血小板治疗[9]。同时也有其他研究证明，通过TEG测定的ADP诱导的血小板抑制率与支架内再狭窄(in stent restenosis，ISR)程度呈负相关，可以作为ISR的预测因素[8]。然而在回归分析中并未发现ADP诱导的血小板抑制率与MACE发生之间有关系。

多项研究表明，心率快与MACE的发生和预后密切相关，减慢心率有利于心血管病的治疗[19]。一些研究也表明，在其他心血管危险因素得到控制的情况下，静息心率高是冠心病、心肌梗死和卒中发生的独立危险因素[20]。心率快可增加心肌耗氧量，损伤血管内皮，进而导致动脉粥样硬化或斑块破裂[21]。因此，应尽量控制静息心率，避免不良事件的发生。本研究得出心率越快的ACS患者，MACE的发生率越高。

另外，本研究中替格瑞洛组并未记录到由抗血小板药物引起的致命性的大出血事件，轻微出血事件以皮肤淤斑、牙龈出血或鼻出血多见，且eGFR越低，非活动性轻微出血事件越易发生。部分患者在服用替格瑞洛开始阶段出现呼吸困难不良反应，可能的机制是由于替格瑞洛通过对腺苷脱氨酶的抑制导致血液中腺苷浓度升高，除了增加额外的抗血小板作用外，也导致了呼吸困难的发生，但研究表明，这种呼吸困难并没有导致肺功能损害[22]。多数患者呼吸困难程度较轻，无需换药即可缓解，但仍有少数患者不能耐受从而导致了替格瑞洛停药率的增加，氯吡格雷组患者并没有观察到此种现象。氯吡格雷组有3例需输血治疗的活动性出血患者，但非活动性出血事件明显较替格瑞洛组少。总之，替格瑞洛较氯吡格雷并没有增加致命性出血风险，与文献报道一致[4]，但出血事件与eGFR的相关性需进一步研究证实。

综上所述，在心血管主要危险因素控制下观察替格瑞洛组和氯吡格雷组患者MACE事件发生情况，并没有发现二者之间有差异。同时采用TEG监测血小板活性，替格瑞洛组较氯吡格雷组血小板活性低，药物抵抗发生率低，但并没有发现其与MACE事件之间有相关性。而替格瑞洛组较氯吡格雷组轻微出血事件多，但并没有增加致命性出血风险。分析原因可能如下：本研究为单中心研究，样本量小;除出血事件及呼吸困难等药物不良反应停药外，部分患者由于其他原因停用替格瑞洛，并未服用到指南推荐的12个月，导致用药期间随访时间并不一致，从而导致收集到的再发MACE情况存在较大偏倚。因此替格瑞洛与氯吡格雷药物疗效的差异性以及药物抵抗与MACE发生风险之间的关系需要多中心、大样本队列研究进一步证实。

【参考文献】

[1]Roffi M，Patrono C，Collet JP，et al.2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation：Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology(ESC)[J].Eur Heart J，2016，37(3)：267-315.

[2]Amsterdam EA，Wenger NK，Brindis RG，et al.2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2014，64(24)：e139-e228.

[3]Arora RR，Rai F.Antiplatelet intervention in acute coronary syndrome[J].Am J Ther，2009，16(5)：e29-e40.

[4]Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticagrelorversusclopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med，2009，361(11)：1045-1057.

[5]Kuliczkowski W，Witkowski A，Polonski L，et al.Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs：a position paper of the Working Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society，endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology[J].Eur Heart J，2009，30(4)：426-435.

[6]Cattaneo M.Resistance to antiplatelet agents[J].Thromb Res，2011，127(Suppl 3)：S61-S63.

[7]Bliden KP，DiChiara J，Tantry US，et al.Increased risk in patients with high platelet aggregation receiving chronic clopidogrel therapy undergoing percutaneous coronary intervention：is the current antiplatelet therapy adequate[J]?J Am Coll Cardiol，2007，49(6)：657-666.

[8]Fu Z，Dong W，Shen M，et al.Relationship between hyporesponsiveness to clopidogrel measured by thrombelastography and in stent restenosis in patients undergoing percutaneous coronary intervention[J].Clin Biochem，2014，47(16-17)：197-202.

[9]Sambu N，Radhakrishnan A，Dent H，et al.Personalised antiplatelet therapy in stent thrombosis：observations from the Clopidogrel Resistance in Stent Thrombosis(CREST)registry[J].Heart，2012，98(9)：706-711.

[10]Mehran R，Rao SV，Bhatt DL，et al.Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials：a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium[J].Circulation，2011，123(23)：2736-2747.

[11]Kapoor JR.Platelet activation and atherothrombosis[J].N Engl J Med，2008，358(15)：1638.

[12]Jessica L，Sandra L，Stephen，et al.Genetic variants in ABCB1，CYP2C19，and cardiovascular outcomes following treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial：a pharmacogenetic analysis[J].Lancet，2010，376(9749)：1312-1319.

[13]Mega JL，Simon T，Collet JP，et al.Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrelpredominantly for PCI：a metaanalysis[J].JAMA，2010，304(16)：1821-1830.

[14]Wallentin L，James S，Storey RF，et al.Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelorversusclopidogrel for acute coronary syndromes：a genetic substudyofthePLATO trial[J]. Lancet， 2010，376(9749)：1320-1328.

[15]Storey RF，Melissa Thornton S，Lawrance R，et al.Ticagrelor yields consistent dose-dependent inhibition of ADP-induced platelet aggregation in patients with atherosclerotic disease regardless of genotypic variations in P2RY12， P2RY1，and ITGB3[J].Platelets，2009，20(5)：341-348.

[16]Tuntry US，Bilden KP，Wei C，et al.First analysis of the relation between CYP2C19 genotype and pharmacodynamics in patients treated with ticagrelorversusclopidogrel：the ONSET/OFFSET and RESPOND genotype studies[J].Circ Cardiovasc Genet，2010，3(6)：556-566.

[17]Lee SJ，Jung IS，Jung EJ，et al.Identification of P2Y12singlenucleotide polymorphisms and their influences on the variation in ADP-induced platelet aggregation[J]. Thromb Res，2011，127(3)：220-227.

[18]Prieeh MJ. Bedside evaluation ofthienopyridine antiplatelet therapy[J].Circulation，2009，119(19)：2625-2632.

[19]Tardif JC，Pomikowski P，Kahan T.Efficacy of the I(f)current inhibitor ivabradine in patients with stable angina receiving betablocker therapy： a 4-month， randomized， placebo-controlled trial[J].Eur Heart J，2009，30(5)：540-548.

[20]Fox K，Bousser MG，Amarenco P，et al.Heart rate is a prognostic risk factor for myocardial infarction：a post hoc analysis in the PERFORM(Prevention of Cerebrovascular and Cardiovascular Events of Ischemic Origin with Terutroban in Patients with a History of Ischemic Stroke of Transient Ischemic Attack)study population[J].Int J Cardiol，2013，168(4)：3500-3505.

[21]Custodis F，Schirmer SH，Baumhakel M，et al.Vascular pathophysiology in response to increased heart rate[J].J Am Coll Cardiol，2010，56(24)：1973-1983.

[22]Belchikov YG，Koenig SJ，Dipasquale EM.Potential role of endogenous adenosine in ticagrelor-induced dyspnea[J].Pharmacotherapy，2013，33(8)：882-887.