陈小云　荣　震

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530000；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530001）

中医药对原发性肝癌化疗栓塞术后免疫功能调节的研究进展

陈小云1荣震2

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530000；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530001）

总结近年原发性肝癌化疗栓塞术后常见中医证型及治法方药，为中医药更好增强肝癌患者免疫功能，预防转移，提高生活质量提供临床参考。

原发性肝癌；化疗栓塞术后；免疫功能；中医药

原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，简称肝癌）主要包括肝细胞癌和胆管细胞癌，分别约占85%和10%左右。据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer ，IARC）报告称，2014年全球新发肝癌病人782，000例，死亡746，000例，其中51%来自中国，全球每42秒就有一位肝癌患者死亡［1］。而在我国肝癌在癌症中也有让人恐惧的地位，发病率第三，死亡率第二［2］。不同分期原发性肝癌的治疗方法不同：早期以手术治疗为主，主要包括肝移植和肝肿瘤局部切除；中晚期以非手术治疗为主，常用方法包括局部消融、经肝动脉化疗栓塞、中医中药治疗等［3］。但是由于肝癌其自身特点，五分之四左右的患者前来就诊时已丧失了手术的机会［4］。因此，大多数的患者需要采取非手术的治疗方法。近年来研究发现，以肝动脉化疗栓塞术（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）为主的介入治疗被认为是肝癌患者不能进行手术治疗时的最佳方法，并成为二期手术前的有效措施［5-7］。TACE术能够栓塞肝动脉，阻断肝肿瘤供血，将最大浓度化疗药物直接影响肿瘤细胞增殖，从而抑制肿瘤生长或使其坏死，达到治疗效果。

1　中医对原发性肝癌认识

古代医学书籍并未出现“肝癌”这个名称，而祖先却已对其认识悠久。历代文献如《难经》、《素问·腹中论》、《诸病源候论·癖黄候》、《金匾要略》等中对肝癌临床症状有相关描述。肝癌形成的病因病繁重错杂，另外在不同的进展阶段其病因病机也不同。中医学认为肝癌是由于先天体弱、阴阳失和、七情内伤导致五脏六腑受损，功能不全引起气血津液无法正常运行，使气滞、瘀血、痰浊及热毒产生，搏结于脏腑，日久渐成恶肿。现有中医学者［8］认为肝癌发生发展的本质因素是正气亏虚，关键因素是癌毒内发，促进因素是血瘀、痰湿、热毒、气滞。因肝癌临床特征复杂，中医辨证分型还未有统一标准。

有研究发现［9］，肝癌临床上常见中医证型为：痰瘀互结证（43%）、肝郁脾虚证（34.4%）、气滞血瘀证（9.3%）、湿热蕴结型（8.6%）、肝肾阴虚证（4.6%）。林惠珍［10］收集病例分析发现原发性肝癌患者以脾虚证和湿热证多见，两者所占比例超过70%，气滞证、血癖证和阴虚证所占比例少于30%。司富春等［11］统计了200篇肝癌文献发现肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、气滞血瘀证、肝胆湿热证所占比例超过一半。郁氏［12］将肝癌分为肝气郁结，湿热结毒，气滞血瘀和肝阴亏损四个中医证型。而“原发性肝癌常见中医基本证候定性诊断规范”［13］将原发性肝癌分为气滞证、血瘀证、实热证、水湿证、气虚证、血虚证、阴虚证、阳虚证八个证型。可见，首先是肝郁脾虚证、气滞血瘀证，其次是湿热蕴结证、肝肾阴虚证是肝癌在临床上常见的中医证型。

2　原发性肝癌化疗栓塞术后中医证型的变化

肝癌患者TACE 治疗后中医证型的改变多是由于病因病机的变化引起的。全国名老中医荣远明教授［14］认为：肝动脉介入化疗加栓塞治疗也是一种邪气，可以直接使肝胆、脾胃功能受损，气机郁滞，主要表现为发热、腹胀、腹痛、恶心呕吐、黄疸等。中老年肝癌患者脾胃功能受损的临床表现更为突出，因此，肝癌TACE 治疗术后应重视健脾益气。另外TACE 治疗的栓塞剂在局部长期阻滞，使脉络不同，气机郁结，肝胆不能及时疏泄，久郁化热。

近年来关于肝癌患者TACE治疗后中医证型已有许多研究。张院辉［15］等对106例行TACE术治疗原发性肝癌患者用进行自身前后对比的方法发现治疗后的中医证型改为以血瘀证、实热证和气虚证为主。周静［16］研究行血管介入治疗的65例肝癌患者发现其中医证型在治疗前以血瘀型为主；治疗后湿热蕴结型增加，肝郁脾虚型减少，其余证型无显著变化。曾普华［17］研究发现介入后肝癌患者证候湿热蕴结证明显增多，肝郁脾虚证减少。近年多项研究结果表明TACE术后肝癌中医证型变化为：气滞血瘀证、湿热郁结证为主，其次为肝郁脾虚证，肝肾阴虚证。

3　TACE对免疫功能造成一定程度上的抑制

现已有大量研究表明TACE术对肝癌患者的细胞免疫功能有一定程度的抑制。李彩霞等［18］测定35例HCC患者TACE治疗前、后外周血T淋巴细胞及NK细胞的活性结果表明HCC患者TACE术后T细胞亚群及NK细胞活性均有下降（P＜0.05），TACE对机体的细胞免疫功能有一定的抑制。王立静等［19］研究也发现TACE 治疗1 周后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值较术前降低，CD8+高于术前，提示TACE可在短时间内可使细胞免疫抑制更加明显；而治疗2、3、4 周后患者免疫功能恢复并且好于治疗1 周和治疗前。刘瑾文等［20］观察TACE 治疗的原发性肝癌患者37 例于治疗前、治疗后第1， 7，15天外周血DC s的含量，结果发现在TACE 治疗后，DCs被明显抑制，导致DCs对肝肿瘤抗原的识别、摄取和提呈功能显著下降，从而显著影响机体对残余肿瘤细胞的免疫杀伤作用， 进而可能导致肝癌复发和转移的几率加大。倪全法等［21］通过动态监测肝癌患者TACE 前后T 细胞群的变化发现TACE 治疗后早期肝癌患者的免疫功能依然处于抑制状态，治疗后1、2 周的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平低于治疗前，尤以治疗后1 周为明显，说明TACE 对机体的细胞免疫有一定程度的抑制。彭启全等［22］发现原发性肝癌患者TACE后短期内（7天）机体的细胞免疫功能受到损害。韩亚琴等［23］研究结果显示，在TACE术后HCC患者的免疫力显著下降。

因此笔者在为肝癌患者行TACE 治疗期间，动态检测细胞免疫功能或者配合其他提高免疫力治疗是非常有必要，有利于在机体免疫状态最佳时机予以适当的TACE 治疗次数，提高肿瘤治疗效果。

4　中医药对原发性肝癌化疗栓塞术后免疫功能的调节作用

目前已有许多研究表明中药方对原发性肝癌化疗栓塞术后免疫功能有调节作用。现总结如下。

4.1健脾疏肝法-肝郁脾虚证

刘玉［24］研究表明化积健脾方具有舒肝健脾、活血化瘀的功效能够提高原发性肝癌TACE治疗后患者的细胞免疫功能和生存质量。张海等［25］运用疏肝健脾法治疗肝癌肝动脉化疗栓塞术后免疫功能，结果表明第1次介入前治疗组和对照组细胞免疫功能无明显差异。第2次介入后4周对照组的免疫功能指标有所下降；而治疗组均升高，与治疗前比较有统计学意义，认为疏肝健脾法可提高肝癌患者 TACE后的免疫功能。

4.2活血化瘀健脾法-气滞血瘀型

闫向勇等［26］研究发现经活血化瘀健脾中药治疗后外周血中 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞较单纯介入中药组明显增高；改善生活质量。李海涛等［27］等研究证实健脾化瘀方联合肝动脉化疗栓塞术治疗肝癌近期有效率为91.18%，不良反应发生率、复发率均低于对照组，半年存活率、中位生存期均高于对照组，说明疗效和预后良好。

4.3清热解毒化湿法-湿热蕴结证

钱朱萍等［28］研究证实清热解毒方联合西医常规疗法对肝癌 TACE 后综合征具有良好的防治作用。治疗组的退热、止痛效果明、对肝损害的修复作用均优于对照组，可以改善生存质量。王永中［29］等研究发现清肝化瘀口服液可以提高免疫功能及生活质量，肝外转移发生相对减少。

4.4补肾健脾法-肝肾阴虚兼脾气虚证

王文海等［30］研究发现补肾健脾方能够上调原发性肝癌介入术后中医辨证属肝肾阴虚兼脾气虚型患者的细胞免疫功能，改善患者生活质量，无明显不良反应。治疗组单核细胞表面 MHCⅡ类分子（CD14+/HLA-DR）表达提高，IFN-γ及IL-12的表达提高。其另一项研究表明，补肾健脾方对原发性肝癌患者行介入术后中医证候的改善总有效率为 69.9% ，其中显效率为 13.1%，生活质量评分KPS由治疗前的76.5上升至治疗后的86.1。张怡等［31］研究提示补肾健脾方对脾气虚兼肝肾阴虚证原发性肝癌患者的细胞免疫功能有改善作用，降低VEGF、MMP9 的水平。

5　问题与展望

综上所述，中医药辩证治疗可提高肝癌患者细胞免疫功能，改善患者的临床症状，减缓发病速度，延长生命，上述功能是毋庸置疑的。中医药治疗肝癌作用点多，毒性作用小，副反应少，在提高肿瘤患者细胞免疫里中效果显著。但总体来说仍还存在一些有待解决的问题：（1）实验研究中对于中药复方、中药单方对肝癌免疫调节机制尚不明朗，不明确是否存在免疫选择作用。（2）临床研究主要以细胞免疫调节方面为主，体液免疫研究欠缺，细胞免疫层面有待深入。（3）关于中医药姑息治疗及中药动脉灌注在肝癌免疫治疗中的应用临床研究较少，中医药配合西医综合治疗效果缺乏远期疗效观察研究。（4）临床上缺乏大样本、双盲对照观察，也缺乏循证医学研究资料。（5）中医药的双向调节作用在肝癌免疫调节中的作用研究薄弱。在今后的研究中，应该更好地利用先进的实验手段，以中医学理论为基础，结合各个学科，进一步探索中医药对肝癌肝动脉化疗栓塞术后免疫调节机理，使中医药能在肿瘤免疫调节治疗中发挥更大的作用。

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Research progress on the regulation of immune function after transcatheter arterial chemoembolization for primary hepatocellular carcinoma

Common TCM syndromes and herbs summary of primary hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization， in order to enhance the immune function， prevent metastasis and improve the quality of life of patients with liver cancer.

Hepatocellular carcinoma； chemoembolization； immune function； traditional Chinese medicine

R575

A

1008-1151（2016）03-0079-03

2016-02-11

陈小云（1987-），女，广西南宁人，广西中医药大学研究生，从事中医药防治肿瘤疾病的研究。

荣震（1971-），男（侗族），广西南宁人，广西中医药大学第一附属医院主任医师，硕士研究生导师，从事中医药防治肿瘤工作。