吴 优

（广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

参松养心胶囊对儿茶酚胺敏感性室性心动过速作用的探讨

吴 优

（广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

儿茶酚胺敏感性室性心动过速（CPVT）是恶性程度最高的遗传性心脏离子通道疾病，以情绪激动或运动诱发的双向或多形性室性心动过速为特征，常常伴有晕厥，甚至发生猝死，多发生于QT 间期正常而无器质性心脏病的儿童或青少年；患病率约为1/10000，猝死率高达30%～50%，给患者及家庭成员造成了严重的心理负担及精神创伤。目前的治疗方案主要有β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、钠通道阻滞剂、复律除颤器、左心交感神经切除术等，各种治疗均有一定效果，但其伴随的诸多副作用是影响患者生存质量的重大障碍，不容忽视；因此寻找既有效又安全的药物尤为重要。参松养心胶囊是我国临床常用抗心律失常中成药，对多离子通道有协同阻滞作用，安全性高，副作用少；但用于CPVT的治疗尚未见报道，文章目的是对参松养心胶囊的多离子通道的协同阻滞作用对CPVT患者能否中止或减少CPVT的发生率进行探讨。

参松养心胶囊；儿茶酚胺敏感性室性心动过速；多离子通道的协同阻滞作用

1 定义

儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）是一种严重而少见的的遗传性心律失常，由肾上腺素所诱发的心律紊乱是其核心；临床上以情绪激动、运动或紧张诱发的双向性或多形性室性心动过速为特征，常常伴有晕厥，甚至发生猝死，多发生于QT 间期正常而无器质性心脏病的儿童或青少年［1］。该病的患病率约为1/10000［2］。

2 心电图特征和机制

2.1 心电图特征

可有窦性心动过缓，右胸导联的T波切迹、双峰、双向以及明显的U波增高，无ST段偏移、J点抬高，大部分QT间期正常［3］。儿茶酚胺（异丙肾上腺素）或运动导致的心率增快时出现双向性或多形性室性心动过速、室性早搏，偶伴房性静止、进行性房室传导阻滞和房颤等为特征，可自行恢复为窦性心律或恶化为室颤。

2.2 机制

目前研究发现，由RyR2 基因和CASQ2基因突变导致的心肌细胞肌质网上的 Ca+调节装置功能异常，从而导致心肌细胞 Ca+循环紊乱，舒张期钙离子漏出，细胞内钙超载，诱发延迟后除极（DAD）引起的触发活动是CPVT的电生理机制［1，4，5］。但关于CPVT的发病机制还有许多未知领域需要进一步研究。

3 遗传特性

CPVT是一种遗传性离子通道疾病，其恶性程度非常高，自Reid等在1975年首次报道以来，Leenhardt等在1995年首次将其正式命名为CPVT。CPVT有明显的家族聚集性，其常染色体显性遗传与编码心肌细胞肌浆网Ca通道的RyR2基因突变有关［6］；隐性遗传与肌浆网内Ca结合蛋白的CASQ2基因［7］突变有关，其阳性检出率约为60%，近年来也有研究提出还可能与其他未知的基因突变有关。

4 自然病史与预后

大多在7～9岁即可出现症状，也有较大年龄或成年后发病的，如未经治疗，病死率可达30%～50%［8］；未经治疗的患者约有 58%在八年内会发生心律失常，其中有超过一半是致命性的［9］；文献报道以白种人为主，黄种人少见，国内虽有报道［3，10-12］，但数量明显偏少；心源性猝死幸存者具有更高的猝死风险［13］；对于没有症状的基因携带者也应该及时采取干预措施。目前，还没有完全能控制CPVT恶性心律失常事件发生的治疗方法。

5 鉴别诊断

情绪激动和紧张、运动所诱发的双向性或多形性室性心动过速可见于长QT综合征1型（LQT1）和7型（LQT7）、致心律失常性右室心肌病等；心内电生理检查对CPVT诊断价值不大，大多数程序刺激并不能诱发出室性心动过速。心脏超声、动态心电图、异丙肾上腺素激发试验、运动平板和遗传基因筛查可帮助鉴别。

6 CPVT治疗现状

主要从抑制心脏 DAD以及维持持续的交感神经阻滞状态两方面入手，目的是防止心源性猝死；运动试验是否能诱发心律失常被作为调整药物剂量和评估治疗效果的标准。

6.1 β受体阻滞剂

作为治疗CPVT的Ia类适应证，并取得较好的效果，常用药物为纳多洛儿、普萘洛尔或美托洛尔等；治疗的关键是要维持持续和完全的β受体阻滞状态，漏服药物可能会发生猝死［14］。Sumitomo等［15］对29例患者进行了长期的追踪发现，即使按时足量的服用β受体阻滞剂，仍有24%的患者发生心源性猝死，只有 31%患者能完全抑制室性心律失常的发生。其负性肌力、降低心肌收缩率的作用可能加重患者病情，也不容忽视。

6.2 钙通道阻滞剂

可减少肌钙网内Ca2+漏出，抑制DAD，从而控制心律失常的发生。有研究显示，维拉帕米与β受体阻滞剂联合用药，可进一步减少CPVT患者在运动时发生室性心律失常［5，16］，但这种作用效果在长期随访的过程中似乎不太明显［17］。关于钙通道阻滞剂治疗CPVT的文献鲜有报导，没有足够的研究证据表明其可以完全取代β受体阻滞剂。

6.3 钠通道阻滞剂

氟卡尼、普罗帕酮等钠通道阻滞剂可以用于上述治疗无效的CPVT，其作用机制也基本阐明，短时间内即被指南作为治疗CPVT 的推荐药物［18］。氟卡尼的致心律失常作用经常发生，也是广为人知的［19］，假如氟卡尼、普罗帕酮治疗 CPVT的主要机制不是抑制RyR2通道而是抑制钠通道，即使是心脏功能和结构正常的CPVT 患者，长期服用的该类药物安全性也是不容忽视的问题。我国常用的该类抗心律失常药物为普罗帕酮，对β受体阻滞剂等传统药物治疗效果不明显的CPVT患者，可以考虑使用。

6.4 复律除颤器（ICD）植入术

ICD被指南规定为IIa类指征。然而，ICD植入也存在诸多问题；由于患者大多数为儿童和青少年，ICD植入的并发症较多，而且不适宜放电的几率也较高［20］，ICD植入并不是最佳选择，在终止CPVT患者恶性心律失常发生的同时，ICD也会刺激机体释放儿茶酚胺，从而导致交感电风暴，诱发心脏恶性心律失常无休止的发作，易导致患者死亡［21］。此外，CPVT往往易并发室上性心律失常，从而导致ICD误放电［20］等。

6.5 左心交感神经切除术（LCSD）

ollura等［22］提出LCSD可以提供与ICD几乎相同功效的保护，而且明显减少了不良并发症的发生几率。近年来，多项报道均支持以上结果。但LCSD是一项节前神经纤维的切除术，它一旦施行就不能再生，应全面的考虑患者术后的生活质量，选择最佳治疗手段。LCSD可有Homer综合征和气胸等并发症，由于手术难度较大，目前还未广泛开展。

7 不足与展望

7.1 不足

目前西药治疗CPVT最大问题是它的安全性与不良反应，有效剂量与引发不良反应的剂量非常接近，剂量不够控制不了心律失常，用足剂量又有可能诱发更加严重的心律失常，甚至会增加死亡率。考虑到CPVT患者大多数为儿童和青少年，有效及安全显得尤为重要，上述治疗手段的效果及安全性均值得商榷，有没有一种既安全又有效的药物？这是广大科研人员及临床医务工作者正在寻求的答案。

7.2 展望：中药治疗的前景

根据 CPVT的临床表现将其归属于中医学“心悸”范畴；目前很多研究人员将目光聚焦在中医药上，寻找即安全又有疗效的中药制剂已成为近年来研究的焦点。中医药治疗在继承与发展上已形成自身独特的优势。

8 中药制剂：参松养心胶囊

吴以岭院士等在国内首先开展了中药抗心律失常的循证医学研究。结果显示，参松养心胶囊治疗器质性室性早搏明显优于美西律，治疗非器质性室性早搏明显优于对照组；治疗阵发性心房颤动的效果与心律平相当；并且对缓慢型心律失常如病态窦房结综合征、窦性心动过缓、房室传导阻滞、慢快综合征等也具有较好治疗效果，填补了中药制剂治疗缓慢型心律失常的空白。也标志着中药制剂在某些治疗领域的药效堪比西药制剂甚至超过西药制剂，而且长期用药安全。

8.1 药物成分及功

由人参、麦冬、甘松、山茱萸、酸枣仁、五味子、赤芍、桑寄生、丹参、龙骨、黄连、土鳖虫组成，组方来源于中医络病理论，“补”“养”“敛”三法并用，具有益气养阴、活血通络、清心镇静、安神及镇痛作用，能显著提高心肌耐缺氧能力［23］。

8.2 作用机制的研究

李宁等［24，25］、程林忠等［26］研究显示其抗心律失常的作用机制主要是对多种离子通道的阻滞作用：①阻滞Ⅰto、ⅠK1、ⅠK，显示其类似于胺碘酮有多离子通道阻滞的作用；该药可能通过降低异位起源的兴奋性，延长APD，抑制DAD触发机制从而发挥抗心律失常的作用。②对ⅠCa，L具有一定程度的浓度依赖性阻滞作用，同时可抑制ⅠNa的峰值电流，在不同的膜电位水平对ⅠCa，L、ⅠNa均具有阻滞作用；③能保护缺血的心肌和改善心肌缺血程度，对抗哇巴因引起的触发性心律失常。以上研究说明，参松养心胶囊同时具备非离子通道调节与多离子通道阻滞的优势，成为其兼治各种快慢心律失常的电生理基础。

8.3 临床应用

陆明奎［27］观察参松养心胶囊辨证治疗快速型心律失常的效果，结果显示治疗效果理想，辨证运用效果更好，是安全有效的纯中药制剂。胡昊等［28］共纳入13个研究，包括1 896 例患者，其研究质量均为C级。Meta分析结果显示参松养心胶囊抗心律失常的效果优于目前常用的西药心律平、美西律，与胺碘酮效果相当，胃肠道不良反应的发生率与西药无统计学差异，而致心律失常的发生率明显低于上述药物。多中心的临床研究结论也证实，参松养心胶囊对潜在恶性心律失常（PMCA）心脏自主神经调节功能异常有显著的改善作用，并可降低致心律失常的发生率，而其调节心律的效果并不亚于目前常用的西药［29］；汪爱虎等［30］在研究参松养心胶囊治疗阵发性心房颤动的多中心临床研究发现，与普罗帕酮相比其在中医症状的疗效、安全性等方面更有优势；张莉莉等［31］研究参松养心胶囊与心律平治疗老年人室性期前收缩的临床疗效和安全性对比，结果显示其疗效优于心律平，可有效减少室性期前收缩数量，且无明显不良反应。胡亚文［32］、徐青燕等［33］观察发现在快速性心律失常治疗中，发现单独使用美托洛尔临床效果不够明显，联合应用的临床效果显著。梁雪芳等［34］研究参松养心胶囊联合维拉帕米治疗室性早搏疗效观察发现：参松养心胶囊组有效率为 77.5%，维拉帕米组有效率为80.0%，参松养心胶囊加维拉帕米组有效率为95.0%；联合用药可提高治疗效果，减少维拉帕米用量及不良反应。苏玉国［35］对中西医结合治疗室性心律失常疗效观察，给予参松养心胶囊配合西药治疗与仅用西药治疗对照观察，西药使用普罗帕酮、莫雷西嗪、胺碘酮、美西律等药物；结果显示联合应用治疗室性心律失常有更好疗效。

Chan等［36］利用计算机生物模拟技术发现，只要是参与心肌细胞钙循环的各个离子通道均是治疗CPVT的靶点，其中特异性阻断钠钙交换体（NCX）从而抑制DAD的效应最为明显，同时阻断两种离子通道有协同作用。参松养心胶囊以中医络病理论为指导，具有整合调节抗心律失常的特点，对心肌细胞的钠、钾、钙等离子通道具有阻滞作用，能够多途径、多环节、多靶点阻断心律失常的发生；在治疗各种室性心律失常的临床应用中效果显著；参松养心胶囊的研究成功为广大心律失常患者提供了即有效又安全的药物，为我国的中药制剂接受主流医学科研方法评价临床疗效起到了积极的示范作用，并向国内外医学界表明，中成药临床应用研究可以取得令人信服的疗效，这对中药现代化、国际化具有重大意义。综上所述参松养心胶囊对心肌细胞的钠、钾、钙等离子通道阻滞作用会对CPVT有效，但目前尚未见有该药用于CPVT的报道，希望有学者能对其药效评价进行研究。

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Shensong yangxin capsule to explore the role of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia

Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia （CPVT） is the most malignant genetic cardiac ion channel disease characterized by the bidirectional （or） polymorphic ventricular tachycardia induced by exercise or acute emotion. It is often accompanied by syncope， and even sudden death， and occurs mostly， in non organic heart disease， in teenagers and children with normal QT interval， with an prevalence rate of1/10 000， and a sudden death rate up to 30%-50%， causing serious psychological burden and mental trauma to the patients and their family members. Currently， the treatment options mainly include beta-blockers， calcium channel blockers， sodium channel blockers， implantable cardioverter defibrillators， and left cardiac sympathetic denervation amongst others. All kinds of treatment have a certain effect， but it is also accompanied by many side effects that are a major obstacle to the quality of life of the patients， and which should not be ignored； As such， searching for both an effective and safe drug is particularly important. ShensongYangxin capsule is the clinically commonly used anti-arrhythmic Chinese medicine in our country， that can block multiple ion channels， with high safety and little side effects； but its treatment for CPVT has not been reported. The purpose of this article is about shensong yangxin capsule"multiple ion channel block action of CPVT patients can stop or reduce the incidence of CPVT were discussed.

ShensongYangxin capsule； catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia； for multiple cooperating ion channels block

R541

A

1008-1151（2016）01-0055-04

2015-12-10

吴优（1976-），女，广西中医药大学第一附属医院心电诊断科主管技师，研究生学历，研究方向为心电技术、诊断及药物对各种心律失常的影响。