血栓弹力图在胃癌患者围手术期监测中的意义

2016-04-08沈裕厚谢振斌岳爱民魏齐栋杨庆峰尹宏达

中国肿瘤临床 2016年5期

沈裕厚　谢振斌　岳爱民　魏齐栋　杨庆峰　尹宏达

沈裕厚谢振斌岳爱民魏齐栋杨庆峰尹宏达

摘要目的：探讨应用血栓弹力图（thromboelastogram，TEG）监测胃癌患者围手术期凝血功能的动态变化及其临床意义。方法：选取2014年3月至2015年5月期间在新乡市中心医院确诊为胃癌并行手术的178例患者为试验组，并按肿瘤不同分期、不同浸润深度及有无淋巴结转移进行分组，对所有手术患者进行术前、术后TEG动态监测，另选取60例健康体检者为正常对照组，行TEG检测，通过对比分析其围手术期凝血功能变化。结果：实验组术前、术后与对照组比较，其TEG参数R、K值明显减小，Angle、MA、CI值则显著增大，差异具有统计学意义（P＜0.05）。实验组患者术前、术后对比K值显著降低；Angle值、MA、CI显著升高（P＜0.05）。R、LY30等观测值均无显著变化。肿瘤不同分期、不同浸润深度及有无淋巴结转移的患者相比较，其TEG监测值均有显著性差异。结论：胃癌患者围手术期表现为高凝状态，且与患者肿瘤分期、浸润深度及淋巴结转移呈正相关。动态监测胃癌围手术期TEG可为临床提供有价值的凝血信息，并对提高胃癌手术的安全性和降低术后相关并发症有积极的临床意义。

关键词胃癌血栓弹力图凝血功能

Clinical significance of the application of thromboelastogram in the perioperative period of gastric cancer patients

Yuhou SHEN,Zhenbin XIE,Aimin YUE,Qidong WEI,Qingfeng YANG,Hongda YIN
Correspondence to:Yuhou SHEN;E-mail:shy123456@126.com
Deprtment of Hepatobiliary Tumor Surgery,Xinxiang Central Hospital,Xinxiang 453000,China

Abstract Objective:To monitor the dynamic changes in coagulation function and assess their clinical significance in patients with gastric cancer by using thromboelas to gram(TEG).Methods:A total of 178 patients with gastric cancer from March 2014 to May 2015 in Xinxiang Central Hospital were selected as the experimental group.The patients were grouped based on different tumor stages,invasion depths,and lymph node metastasis.The TEG results of all patients were dynamically monitored before and after operation,and 60 healthy persons were selected as normal control group.Blood coagulation change was analyzed by comparing the TEG test results.Results:Compared with those of the control group,the TEG parameters of the experimental group showed significantly decreased R and K values,as well as significantly increased Angle,CI,and MA values,and the differences were statistically significant(P＜0.05).In the experimental group,the K values were significantly decreased after operation,whereas Angle,MA,and CI were significantly increased(P＜0.05).No significant changes were observed in R,LY30,and others.TEG values were significantly different in the comparison of values for tumor patients with different stages,different tumor infiltration degrees,and with or without lymphatic metastasis.Conclusion:Blood hypercoagulability in the perioperative period was observed in patients with gastric cancer and was positively correlated with tumor stages,tumor infiltration degrees,and lymphatic metastasis.Dynamic monitoring of gastric cancer perioperative TEG can provide valuable information for clinical treatment,improve the safety of gastric cancer surgery,and reduce postoperative complications associated with active clinical significance.

Keywords:gastric cancer,thromboelastogram,blood coagulation function

恶性肿瘤患者常存在凝血功能异常，常表现为血液高凝状态、且易合并深静脉血栓，这一现象日益受到人们重视［1］。本研究对178例胃癌患者围手术期行血栓弹力图（thromboelastogram，TEG）检测，并与健康人群进行比较，探讨胃癌患者围手术期凝血功能的变化规律，旨在提高胃癌手术的安全性和降低术后相关并发症的发病率。

1材料与方法

1.1研究对象

收集2014年3月至2015年5月期间在新乡市中心医院肿瘤外科诊治的178例胃癌手术患者，其中男性112例，女性66例；中位年龄65.8（26～81）岁。所有患者均行手术治疗，其中行全胃切除术82例，远端胃癌根治术46例，近端胃癌根治术50例。经术后病理确诊，其中腺癌130例，黏液腺癌29例，印戒细胞癌19例。术后按照国际抗癌联盟TNM分期标准进行分期，Ⅰ期35例，Ⅱ期42例，Ⅲ期87例，Ⅳ期14例。其中无淋巴结及远处转移（T1～4N0M0）64例，有转移（N1～3和/M1）114例。按肿瘤侵犯深度分组：早期胃癌组（癌组织浸润仅限于黏膜层及黏膜下层）26例，进展期胃癌组（癌组织进入肌层及以下）152例。入选患者应排除：有严重的心脑血管、肝肾和造血系统等疾病者，严重糖尿病患者，近期内服用止血抗凝血药物者，术中术后输血者，有其他肿瘤手术史及化疗者。健康对照组为60例健康体检者，其中男性28例，女性12例，中位年龄62.4（23～78）岁。所有患者采血前2周内未使用止血和抗凝药物治疗。各组间的性别、年龄、体重等比较差异均无统计学意义。该研究经新乡市中心医院伦理审查委员会审查批准，所有入组者均签署知情同意书。

1.2方法

试验组所有患者均于术前1d、术后3d清晨空腹采集静脉血2管，每管2 mL，对照组清晨空腹采静脉血2管，每管2 mL，均采用3.2%枸橼酸钠（0.109 mol/L）1:9抗凝管抗凝，所有血样本均于采血后2h内送检。

TEG检测：用美国Haemoscope 5000 series血栓弹力图仪检测，采用高岭土作为激活剂。在预置温度37℃条件下，将1.2 mL全血注入管瓶中激活，取0.36 mL注入测定杯中，测定杯以4度45分的角度旋转，每周期持续10 s，经电脑收集和分析软件处理，并描记出TEG图像和参考值。记录的TEG参数主要包括：R、K、Angle、MA、CI、LY30。

常规凝血功能检测：采用日本Sysmex公司生产的CAT000全自动凝血分析仪检测，PT、APTT、TT采用凝固法，FIB采用Clauss法，D-二聚体（D-D）采用乳胶增强免疫浊度法，严格按照仪器操作规程及试剂要求进行检测。记录数据包括PT、APTT、TT、FIB、D-D。

1.3统计学分析

应用SPSS 17.0软件对实验数据进行成组设计t检验，数据用x±s表示。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1试验组术前、术后与对照组TEG及常规凝血功能指标两两比较

与对照组相比，试验组术前、术后R、K值均减小，有显著性差异（P＜0.05）；Angle、MA及CI值均增大，差异均具有统计学意义（P＜0.05），LY30值变小，但差异无统计学意义（P＞0.05）。试验组术前及术后对比，R、MA及CI值有显著性差异（P＜0.05），K、Angle无明显差异（P＞0.05）。两组患者常规凝血功能指标对比，试验组术前、术后与对照组相比，PT均有缩短，FIB、D-D均变大，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。TT缩短，但差异无统计学意义（P＞0.05）。而试验组术前与术后对比，PT、APTT均缩短，FIB、D-D均变大，差异均具有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.2不同肿瘤分期胃癌患者术前TEG指标的比较

与对照组比较，Ⅰ期组患者TEG各指标间差异无统计学意义（P＞0.05），而Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者均有显著性差异（P＜0.05）。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期组间相比较，分期越晚，患者R、K值逐渐变小，有显著性差异（P＜0.05），Angle、MA及CI值逐渐变大，有显著性差异（P＜0.05），LY30值变小，但差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

2.3不同浸润深度胃癌患者术前TEG指标的比较

与对照组相比，早期胃癌组R、K值变小，有显著性差异（P＜0.05），Angle、MA、CI及LY30值变化无显著性差异（P＞0.05）；进展期胃癌组TEG各指标均有显著性差异（P＜0.05）。早期胃癌组与进展期胃癌组相比较，除LY30无明显差异外，其余指标均有显著差异（P＜0.05，表3）。

2.4有无淋巴结转移胃癌患者TEG指标的比较

与对照组比较，无淋巴结转移组K、MA值有显著性差异（P＜0.05），余各指标无明显差异（P＞0.05）。有转移组与对照组、无转移组相比，TEG各指标均有显著性差异（P＜0.05，表4）。

表1　试验组术前、术后和对照组TEG及凝血功能各指标比较（x±s）Table 1　 Comparison of TEG and coagulation function levels between experimental group(preoperation and postoperation)and control group

表2　不同肿瘤分期胃癌患者TEG各指标比较（x±s）Table 2 Comparison of TEG levels in gastric cancer patients at different stages

表3　不同浸润深度胃癌患者TEG各指标比较（x±s）Table 3 Comparison of TEG levels in gastric cancer patients with different tumor infiltration depths

表4　有/无淋巴结转移组胃癌患者TEG各指标比较（x±s）Table 4 Comparison of TEG levels in gastric cancer patients with or without lymphatic metastasis

3　讨论

凝血是一系列凝血因子参与的酶促反应的动态过程，常规的凝血功能检查指标不能显示凝血过程的动态变化，也不能反映患者的凝血障碍。TEG是一种通过检测凝血过程中凝血块的黏弹性变化，并以图形的方式动态反映凝血、血小板聚集和纤溶功能的方法［2］，可以全面评估凝血功能，从血小板-纤维蛋白相互反应开始记录血小板和纤维蛋白凝固级联反应，包括血小板聚集、血凝块强化、纤维蛋白交叉连接最后到血凝块溶解的整个过程。Toukh等［3］通过TEG与常规凝血指标凝血时间、APTT、凝血酶原时间、抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）等进行比较，发现TEG检测较常规凝血检查项目更能准确反映患者真实的凝血状态。目前临床主要应用于围手术期凝血功能监测和指导输血、抗凝和抗血小板药物的监测、创伤救治等方面，并为指导临床治疗提供可靠的依据［4-5］。

有报道认为胃癌患者存在凝血机制的变化，表现为凝血-抗凝-纤溶系统的改变。凝血因子功能增强和抗凝功能下降、纤溶功能低下与继发性纤溶亢进可交替出现，表现为复杂的血栓前状态［6］。本研究结果显示，胃癌患者术前与对照组相比，其R、K值变小，Angle、MA、CI值变大，表现为高凝状态，与国外研究结果一致［7-8］。而常规凝血功能指标显示胃癌患者术前PT缩短，FIB、D-D明显增高，与陈兴国等［9］研究结果相符。提示恶性肿瘤凝血功能增强，抗凝及纤溶活性降低，也说明了胃癌患者术前处于一种高凝状态，印证了常规凝血功能与TEG结果的一致性。R值变小提示胃癌患者体内凝血因子的数量增加或功能增强，可能与肿瘤细胞自身能够表达大量组织因子、促凝物及部分炎症因子，提高部分凝血酶活性有关［10］。K值变小及Angle值变大表明胃癌患者纤维蛋白原水平升高或功能增强，肿瘤细胞进入血循环诱导血管内皮细胞分泌纤维蛋白溶解酶，再激活抑制剂，从而阻止纤维蛋白原的降解，可导致纤维蛋白原增高。另外，肿瘤细胞本身不断分化产生血管形成因子、血浆素原激活因子均可反馈地引起纤维蛋白原增高［11］。MA值变大反映的是血小板的数量增加或功能增强，而有关研究也表明恶性肿瘤患者体内血小板存在不同程度的数量增加和功能增强［12］。本实验显示术前患者CI值变大，也证实了术前胃癌患者处于明显的高凝状态。故术前TEG检测可为手术前风险评估提供诊断依据及提高手术安全性。

胃癌术后与对照组相比较，R、K值变小，Angle、MA、CI值变大，患者仍表现为高凝状态。与术前相比较，R、MA及CI值有显著性差异（P＜0.05），术后常规凝血功能指标中PT、APTT较术前明显缩短，FIB、D-D明显大，差异同样具有统计学意义（P＜0.05）。结果表明术后患者凝血功能增强且较术前更甚，这与Kigure等［13］研究结果一致，可能是由于胃癌手术创伤导致静脉回流障碍，血管内皮细胞损伤，血液凝固和纤溶系统的激活，阻止已被激活的凝血因子的稀释和清除，妨碍凝血因子与其抑制因子的结合，从而导致机体血液处于高凝状态，有血栓形成趋势。该实验组患者术后有3例合并下肢深静脉血栓，其检测MA、CI值明显偏大，也证实了胃癌术后出现高凝状态。因此，通过术后检测TEG可于术后适时地给予抗凝治疗，能有效的改善患者高凝状态，从而降低患者术后出现深静脉血栓、肺栓塞等严重并发症发生率。

有研究表明，恶性肿瘤患者凝血功能异常，更易形成静脉血栓，且与肿瘤的病情进展有关［14］。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者与对照组比较，Ⅰ期患者TEG各项指标无明显差异，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者R、K值明显变小，有显著性差异，Angle、MA及CI值明显变大，且Ⅲ、Ⅳ期患者与Ⅰ、Ⅱ患者比较，R、K、Angle、MA及CI各指标均有显著性差异。提示胃癌患者随着肿瘤分期的提高，高凝状态更为明显。R值变小及MA值增大表明肿瘤分期较晚的胃癌患者凝血因子、纤维蛋白原及血小板数量增加或功能增强较为显著。另外肿瘤晚期患者凝血功能异常可能与肿瘤生长过快、机体消耗过多、消化不良引起的营养不良以及肿瘤转移浸润消耗大量凝血因子等有关。Ander⁃son等［15］还提出高凝状态对肿瘤复发转移有促进作用。所以，及时发现并采取针对性抗凝或纤溶抑制治疗，有可能阻止或减少肿瘤细胞浸润，对抑制胃癌的复发、转移，减缓病情的进展有一定的临床意义。

国内有文献报道，纤维蛋白原含量高低可有效预测胃癌淋巴有无转移，并且提示与肿瘤侵犯深度有关，纤维蛋白原含量升高预示胃癌患者可能出现淋巴或血行转移，预后较差［16］。本研究结果发现，在早期组与进展期组、有淋巴结转移组与无淋巴结转移组对比中，K值明显减小，Angle值明显增大，均有统计学意义，而在早期组、无淋巴结转移组与对照组比较，K、Angle值差异无统计学意义。说明随着胃癌侵犯加深以及出现淋巴结转移，K逐渐减小，Angle逐渐升高，K值和Angle主要反映凝血因子及纤维蛋白原的水平，K值变小，Angle增大表示纤维蛋白水平升高或功能增强，在早期胃癌患者中两者变化不大。当胃癌侵犯深度到达肌层以下或已经发生转移（淋巴结或血行转移）时，患者K值明显变小、Angle增大。

针对胃癌患者围手术期出现的高凝状态，如何采取有效的预防措施来降低深静脉血栓（DVT）及肺血栓栓塞症（PTE）发生率，改善肿瘤患者预后，提高生存质量，也是临床医生需要解决的问题。由于引起肿瘤静脉血栓栓塞症（VTE）因素较复杂，可通过TEG及常规凝血功能、静脉血管超声进行检查，如出现R值缩短、MA值、a角、D-二聚体、FIB及FDP等指标异常时，分别提示凝血因子活性、血小板功能增强及纤维蛋白原增高，机体处于高凝状态。在VTE形成早期，积极给予抗凝干预，发生VTE风险可明显降低。有临床研究表明，胃癌患者术后应用抗凝剂低分子肝素、阿司匹林及华法林等药物可有效地减少静脉血栓的发生［17］。也有报道称胃癌患者应用活血化瘀的中成药物如丹参、川芎嗪、苦参碱等可改善恶性肿瘤患者的高凝状态［18］。因此，应根据不同因素给予不同抗凝干预，达到个体化治疗，从而保证治疗的安全性及有效性。但对于术后给予抗凝药物的时机以及患者是否需长期预防性抗凝治疗，目前尚无统一意见，还需进行大规模的临床研究才能得出结论。

综上所述，胃癌患者围手术期存在凝血功能异常，多呈高凝状态，而且与肿瘤分期、浸润深度及淋巴结转移呈正相关，随着肿瘤分期的增加，高凝状态更为明显。胃癌患者K值及Angle值变化可能与肿瘤的侵犯深度、淋巴结及血行转移有关。TEG能准确、及时、全面的反映胃癌患者的凝血状态。动态监测胃癌围手术期TEG，能够为临床提供有价值的凝血信息，对了解肿瘤患者凝血状态，提高手术安全性，把握术后抗凝治疗时机以及减少术后出现深静脉血栓、肺栓塞等并发症等方面有积极的意义。

参考文献

[1]Khorana AA,Francis CW,Culakova E,et al.Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy[J].J Thromb Haemost,2007,5(3):632-633.

[2]Sankarankutty A,Nascimento B,Teodoro da Luz L,et al.TEG and ROTEM in trauma:similar test but different results[J].World J Emerg Surg,2012,7(suppl1):3-5.

[3]Toukh M,Siemens DR,Black A,et al.Thrombolastography indentifies hypercoagulablilty and predicts thromboemb complications in patients with prostate cancer[J].Thromb Res,2014,133(1):88-95.

[4]Pietri L,Montalti R,begliomini B,et al.Thromboelastographic changes in liver and pancreatic cancer surgery:hypercoagulability,hypocoagulability or normocoagulability[J].Eur J Anaesthesiol,2010,27(7):608-616.

[5]Ganter MT,Hofor CK.Coagulation monitoring:current techniques and clinical use of viscoelastic point-of-care coagulation devices[J].Anesthesia and analgesia,2008,106(5):1366-1375.

[6]Fukumoto K,Taniguchi T,Usami N,et al.The preoperative plasma D-dimer level is an independent prognostic factor in patients with completely resected non-small cell lung cancer[J].Surg Today,2014,45(1):63-67.

[7]Amirkhosravi A,Bigsby G 4th,Desai H,et al.Blood clotting activation analysis for preoperative differentiation of benign velsus malignant ovarian masses[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2013,24(5):510-517.

[8]Coppell JA,Thalheimer U,Zambruni A,et al.The effects of unfractionated heparin,low molecular weight heparin and danaparoid on the thromboelastogram(TEG):an in-vitro comparison of standard and heparinase-modified TEGs with conventional coagulation assays[J].Blood coagul Fibrinolysis,2006,17(2):97-104.

[9]Chen XG,Xu HW,Zhang LQ.The change and significance of coagulation function of some patients with malignant tumors[J].Lab Med Clin,2011,8(16):1933-1934.[陈兴国,徐海伟,张临泉.部分恶性肿瘤患者凝血功能的改变与意义[J].检验医学与临床,2011,8(16):1933-1934.]

[10]Thorson CM,Van Haren RM,Ryan ML,et al.Pre-existing hypercopercoagulability in patents undergoing potentially curative cance resection[J].Surgery,2013,155(1):134-144.

[11]Liu C,Zhang L,Chang X,et al.Overexpression and Immunosuppressive Functions of Transforming Growth Factor 1,Vascular Endothelial Growth Factor and Interleukin-10 in Epithelial Ovarian Cancer[J].Chin J Cancer Res,2012,24(2):130-137.

[12]Wang L,Pei WZ,Yang JD,et al.Application value of thromboelastography in diagnosis of hypercoagulability of malignant tumor[J].Journal of clinical medicine inpractice,2013,17(11):119-121.[王莉,裴文仲,杨建东,等.血栓弹力图在恶性肿瘤高凝状态诊断中的应用价值[J].实用临床医药杂志,2013,17(11):119-121.]

[13]Kigure W,Fnjii T,Sutoh T,et al.The association of VEGF-C expression with tumor lymphatic vessel density and lymph node metastasis in patients with gastric cancer and gastrointestinal stromal tumor[J].Hepato-gastroenterology,2013,60(122):277-280.

[14]Zhang L,Tang HQ.Changes and clinical significance of coagulation markers in patients with gasric cancer[J].Lab Med Clin,2012,9(2):166-167.[张琳,唐沪强.胃癌患者凝血指标变化及临床意义[J].检验医学与临床,2012,9(2):166-167.]

[15]Anderson JA,Weitz JI.Hypercoagulable states[J].Crit Care Clin,2011,27(4):933-952.

[16]Lu ZP,Wu GL,Wu SM,et al.The clinical and experimental research of epidermal growth factor receptor related protein in gastric cancer cell[J].Chinese Journal of Experimental Surgery,2012,29(6):1173-1176.[卢作鹏,吴甘霖,邬四明.表皮生长因子受体相关蛋白在胃癌组织中的表达及临床意义[J].中华实验外科杂志,2012,29(6):1173-1176.]

[17]Wang L,Liu Y,Gao YF,et al.Clinical analysis of venous thromboembolism prevention for patients with malignant tunor[J].Journal of Clinical Medicine in Practice,2013,17(7):118-120.[王莉,刘义,高芸菲.预防恶性肿瘤患者静脉血栓栓塞症的临床分析[J].实用临床医药杂志,2013,17(7):118-120.]

[18]Fan SM,Ren BJ,Zhai YJ.Effect of salvia injection on hypercoagulability of patients after operation for gastric carcinoma[J].Chinese Journal of New Drugs,2012,21(21):2535-2538.[樊淑梅,任宝军,翟英姬.丹参注射液对胃癌术后患者血液高凝状态的影响[J].中国新药杂志,2012,21(21):2535-2538.]

（2015-11-06收稿）

（2016-01-28修回）

（编辑：郑莉校对：武斌）