阿片类未耐受患者芬太尼静脉自控镇痛滴定芬太尼透皮贴剂的安全性与有效性*

2016-04-08杨扬李婕王守慧戴海峰赵云王叶苹羊波冯继锋

中国肿瘤临床 2016年5期

杨扬李婕王守慧戴海峰赵云王叶苹羊波冯继锋

杨扬①李婕①王守慧①戴海峰①赵云①王叶苹①羊波①冯继锋②

摘要目的：评价阿片类药物未耐受患者应用芬太尼静脉自控镇痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）滴定芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）的安全性和有效性。方法：收集江苏省肿瘤医院镇痛科2012年1月至2015年7月住院中重度癌痛患者30例，采用开放非对照试验，使用芬太尼PCIA滴定多瑞吉治疗癌性疼痛，记录滴定情况、疼痛评分、疼痛对患者生活的影响评分和不良反应。结果：全组20例滴定成功，10例滴定失败（其中8例疼痛缓解不佳，2例不良反应无法耐受而中断滴定）。20例滴定成功患者的疼痛评分在芬太尼PCIA、PCIA+多瑞吉和多瑞吉治疗后较PCIA前的一般疼痛评分、最严重时评分、活动时评分和静息时评分均显著下降（P＜0.05），PCIA+多瑞吉较PCIA的所有疼痛评分均显著下降（P＜0.05），多瑞吉较PCIA的一般疼痛评分和静息时评分显著下降（P＜0.05），而活动时评分和最严重时评分比较无显著性差异（P＞0.05）。疼痛对于患者生活影响评分方面，20例滴定成功患者在PCIA、PCIA+多瑞吉和多瑞吉治疗后较PCIA治疗前均显著改善（P＜0.05），PCIA+多瑞吉治疗和多瑞吉时较PCIA患者除行走能力外均显著改善（P＜0.05），多瑞吉较PCIA+多瑞吉患者无显著性差异（P＞0.05）。所有的不良反应在滴定后较滴定前除恶心外均无显著性差异（P＞0.05），未观察到肌肉强直、意识丧失、呛咳、呼吸抑制和心动过缓等不良反应。结论：对于适合芬太尼透皮贴剂镇痛的阿片类药物未耐受患者，应用芬太尼PCIA滴定安全有效，简单易行。

关键词阿片药物未耐受静脉自控镇痛剂量滴定芬太尼癌痛

*本文课题受江苏省肿瘤医院科研基金面上项目（编号：ZM201205）资助

Dose titration of transdermal fentanyl patches with fentanyl administrated by patientcontrolled intravenous analgesia for cancer-related pain of opioid-naive patients

Yang YANG1,Jie LI1,Shouhui WANG1,Haifeng DAI1,Yun ZHAO1,Yeping WANG1,Bo YANG1,Jifeng FENG2
Correspondence to:Jifeng FENG,E-mail:fjif@vip.sina.com
1Department of Pain Management ,Jiangsu Cancer Hospital,Cancer Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing 210009,China;2Department of Medical Oncology,Jiangsu Cancer Hospital,Cancer Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing 210009,China
This work was supported by the Scientific Research Fund Key Project of Jiangsu Cancer Hospital(No.ZM201205)

Abstract Objective:To evaluate the safety and efficacy of dosing transdermal fentanyl patch by patient-controlled intravenous analgesia(PCIA)with fentanyl to treat opioid-naive patients suffering from cancer-related pain.Methods:In this open non-controlled trial,30 patients with moderate to severe cancer pain were enrolled in the study.Titration conditions,pain score(NRS),and pain of life impact scores were assessed and recorded during four periods of treatment,as follows:before fentanyl-PCIA;during fentanyl-PCIA treatment;during Duragesic with fentanyl-PCIA treatment;and during Duragesic treatment.Adverse reactions were assessed and recorded during the two periods of treatment(the period before fentanyl-PCIA and the period after fentanyl-PCIA).Results:A total of 20 cases of titration were a success,whereas 10 cases failed.The general pain score,the most serious pain score,activity pain score,resting pain score,and the pain of life impact scores were all significantly reduced during fentanyl-PCIA treatment,during Duragesic with fentanyl-PCIA treatment,and during Duragesic treatment compared with the period before fentanyl-PCIA treatment(P＜0.05).Nausea was the only adverse reaction that occurred during treatment.Obvious muscle rigidity,loss of consciousness,cough,respiratory depression,and bradycardia were not observed.Conclusion:Dose titration of transdermal fentanyl patch with fentanyl administrated by PCIA for opioid-naive patients provides an effective and convenient method for pain relief treatment.

Keywords:opioid-naive patients,patient-controlled intravenous analgesia(PCIA),dose titration,fentanyl,cancer-related pain

NCCN成人癌痛指南将阿片类药物耐受定义为服用至少以下剂量药物者：口服吗啡60 mg/d，芬太尼透皮贴剂25 μg/h，口服羟考酮30 mg/d或等效剂量其他阿片类药物，持续1周以上。不满足上述条件即为阿片类药物未耐受。全球每天至少有500万例癌症患者经历癌痛，其中50%发生中至重度疼痛，30%患者为难以忍受的重度疼痛［1］。阿片类药物是癌痛药物治疗的基石。NCCN成人癌痛指南提示：口服给药是最常见的给药途径，但是为达到患者的最大舒适度，其他途径（静脉、皮下、直肠、经皮、黏膜）也可以考虑。因此对于口服困难、顽固性腹泻或肝肾功能障碍等不能口服阿片类药物的未耐受患者来说，可能更适宜首选芬太尼透皮贴剂缓解疼痛。目前国内外一般选用吗啡口服或静脉滴定阿片类药物，但由于个体差异以及不同阿片类药物之间的不完全交叉耐药性，吗啡滴定后转换为芬太尼透皮贴剂只能按推荐的大概等效剂量，转换之后需继续调整贴剂剂量，而直接用芬太尼进行滴定则避免这一问题。由连续肠外注射芬太尼滴定转换为芬太尼透皮贴剂时合适的转换比率是1:1。同时，NCCN成人癌痛指南已应用患者静脉自控镇痛（patient controlled intrave⁃nous analgesia，PCIA）进行阿片类药物滴定，但相关报道较少，因此本研究对芬太尼PCIA滴定多瑞吉进行临床观察。

1材料与方法

1.1一般资料

收集2012年1月至2015年7月江苏省肿瘤医院镇痛科中重度癌痛（NRS评分≥4分）的阿片类药物未耐受住院患者30例，其中男性21例，女性9例；平均年龄（62±13）岁，中位年龄60岁。均经病理或影像学检查确诊为恶性肿瘤，其中食管癌5例、肺癌5例、宫颈癌2例、直肠癌2例、前列腺癌2例、结肠癌1例、肝癌2例、胃癌1例、肾盂癌2例、喉癌1例、颌下腺癌1例、鼻咽癌1例、鼻腔副鼻窦癌1例、胰腺癌1例、胃癌术后合并膀胱癌1例、输卵管癌合并肺癌1例、结肠癌术后合并肺癌1例。疼痛病理生理学分类：伤害感受性疼痛19例，神经病理性疼痛4例，混合性疼痛7例。滴定材料采用电子PCA泵（美国Smith公司生产）。枸橼酸芬太尼由青海制药有限公司生产，芬太尼透皮贴剂使用西安杨森制药有限公司生产的芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）。

1.2方法

1.2.1滴定方法第1天：根据患者全身状况和疼痛情况设置背景量6.25～12.50 μg/h、冲击量（bolus量）12.50～25.00 μg（背景量的1～2倍）、锁定时间5 min的静脉持续泵注模式，首先给予1个25.00 μg芬太尼

的负荷量，然后开始PCIA，至少1 h后再根据芬太尼已用量和一般疼痛NRS评分调整泵速和冲击量（NRS 0～3分，将平均每小时已用量设为背景量；NRS 4～6分，将平均每小时已用量增量25%～50%设为背景量；NRS 7～10分，将平均每小时已用量增量50%～100%设为背景量。bolus量随背景量的调整而调整，通常是背景量的1～2倍），密切观察不良反应及疼痛评分。第2天：评估疼痛情况、记录静脉芬太尼已用量和滴定时间，据此计算出芬太尼平均每小时用量换算成多瑞吉外用（芬太尼25.00 μg/h= 4.20 mg多瑞吉外用，芬太尼每小时用量0～6.25 μg/h 按1.05 mg多瑞吉外用，6.26～12.50 μg/h按2.10 mg多瑞吉外用，12.51～18.75 μg/h按3.15 mg多瑞吉外用，18.76～25.00 μg/h按4.20 mg多瑞吉外用，如外用量超过4.20 mg，则0.01～6.25 μg/h不予追加，6.26～18.74 μg/h追加2.10 mg多瑞吉外用，18.75～25 μg/h追加4.20 mg多瑞吉外用，依次类推），自多瑞吉贴上6 h后停止静脉泵注并保留bolus模式，或者根据芬太尼平均每小时用量调整芬太尼PCIA泵速及冲击量。第3天：将累计bolus量折算成每小时芬太尼用量换算成多瑞吉外用（方法同前），或者记录泵速，并随之调整冲击量。依法逐日调整剂量，直至一般疼痛NRS评分≤3分且爆发痛≤3次/天。滴定期间若出现不良反应予以对症处理，如无明显缓解且疼痛NRS≤3分，则考虑将滴定剂量下调25%，并继续评估滴定。一般观察期限定1周。

1.2.2合并治疗滴定前评估疼痛情况，若考虑为特殊疼痛综合征，如炎性疼痛、神经压迫或炎症、不伴有肿瘤急症的骨痛，则予以非甾体药物、激素、双膦酸盐等辅助药物处理。如考虑为神经病理性疼痛，至少在滴定开始72 h内不予抗抑郁药、抗惊厥药等辅助镇痛药物。对于既往有阿片类药物恶心、呕吐史或敏感体质的预防性使用甲氧氯普胺和（或）5-HT3受体拮抗剂等预防胃肠道反应，无论有无便秘史均使用比沙可啶预防或治疗便秘。所有在滴定期间均不行放化疗。

1.3观察指标及评价标准

1.3.1观察指标观察并记录在芬太尼PCIA前、PCIA、PCIA+多瑞吉和多瑞吉后的以下指标：1）疼痛强度NRS评分（0～10分），记录疼痛最常见时评分（一般疼痛评分）、最严重时评分、活动时评分和静息时评分，以及每天的爆发痛次数；2）疼痛对患者生活影响评分（0～10分），包括日常活动、情绪、行走能力、正常工作（包括工作和家务）、人际关系、睡眠、生活享受等7项；3）观察并记录不良反应；4）滴定开始后心电监测血压、心率、呼吸频率、脉搏氧饱和度等4项指标至少24 h；5）由于滴定失败患者无外用多瑞吉的时段，甚至没有PCIA+多瑞吉的时段，因此此部分不计入统计疼痛评分和疼痛对患者生活影响评分表。同时由于上述原因，所有滴定的不良反应统计总分为PCIA前和PCIA后时段，PCIA后时段包括PCIA、PCIA+多瑞吉和多瑞吉。

1.3.2评价标准滴定成功：转换为多瑞吉后至少48 h内疼痛控制满意（一般疼痛NRS评分≤3分且爆发痛≤3次/d）且无需追加多瑞吉量视为滴定成功。滴定失败：不能满足上述条件或不良反应无法耐受而中断滴定则视为滴定失败。

1.4统计学分析

采用SPSS 16.0软件进行数据分析。计量资料采用x±s表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1滴定情况

30例患者中滴定成功20例，滴定失败10例。前者有12例患者在滴定第2～3天一次性转换为多瑞吉后疼痛控制稳定而不再增量，6例经过多瑞吉增量1次后疼痛控制稳定不再增量，2例经过多瑞吉增量2次后疼痛控制稳定不再增量。10例滴定失败者中，1例为滴定期间出现严重恶心、呕吐不能缓解而中断滴定；1例为滴定开始当晚出现严重谵妄而中断滴定；8例为疼痛缓解不佳。

疼痛病理生理学分类：20例滴定成功患者中，伤害感受性疼痛16例（80.0%），神经病理性疼痛2例（10.0%），混合性疼痛2例（10.0%）；10例滴定失败患者中，2例不良反应无法耐受而放弃滴定的病例中伤害感受性疼痛与神经病理性疼痛各占1例；8例疼痛缓解不佳患者中，伤害感受性疼痛2例（25.0%），神经病理性疼痛1例（12.5%），混合性疼痛5例（62.5%）。

30例患者应用芬太尼PCIA泵速6.00～130.00μg/h，冲击剂量12.00～130.00 μg/次，转换为多瑞吉2.10～21.00 mg。其中1例患者滴定期间曾肌注吗啡治疗爆发痛，同样记入滴定剂量进行转换。

2.2滴定患者疼痛NRS评分

20例滴定成功患者疼痛评分在芬太尼PCIA、PCIA+多瑞吉和多瑞吉治疗后较PCIA前的一般疼痛评分、最严重时评分、活动时评分和静息时评分均显著下降（P＜0.05）；PCIA+多瑞吉较PCIA的所有疼痛评分均显著下降（P＜0.05）；多瑞吉较PCIA的一般疼痛评分和静息时评分显著下降（P＜0.05）；而活动时评分和最严重时评分比较无显著性差异（P＞0.05）。多瑞吉治疗较PCIA+多瑞吉无显著性差异（P＞0.05，表1）。

2.3疼痛对患者生活影响评分

20例滴定成功患者在芬太尼PCIA、PCIA+多瑞吉和多瑞吉治疗后较PCIA前的疼痛对生活的影响评分均显著改善（P＜0.05）。PCIA+多瑞吉治疗和多瑞吉治疗时较PCIA除行走能力外均有显著改善（P＜0.05）。多瑞吉治疗较PCIA+多瑞吉治疗无显著性差异（P＞0.05，表1）。

2.4不良反应

所有的不良反应在滴定后较滴定前除恶心的发生率明显增高外差异均无统计学意义（P＞0.05），未观察到肌肉强直、意识丧失、呛咳、呼吸抑制和心动过缓发生（表2）。

表1　20例滴定成功患者疼痛强度评分及疼痛对患者生活影响评分（x±s）Table 1 Pain intensity scores and scores of life impact for 20 patients with successful titration(x±s)

表2　30例阿片类药物未耐受患者PCIA前后不良反应比较例（%）Table 2 The incidence of 30 patients' adverse reactions n(%)

3　讨论

多瑞吉一般用于阿片类药物已耐受患者，对于未耐受患者治疗初期即使使用最小剂量多瑞吉仍有发生严重或威胁生命的肺通气不足风险。

患者自控镇痛（patient controlled analgesia，PCA）的滴定方式由NCCN提示，PCA的潜在益处包括减少阿片类药物给药的时间耽搁、快速轻松的剂量滴定、适应不同剂量和不同时间的需求［2］。有研究指出经皮芬太尼贴剂对癌痛治疗较为有效，先应用起效快的阿片类药物，然后改用芬太尼透皮贴剂，以使镇痛作用相衔接［3］。芬太尼作为一种高脂溶性的中枢性镇痛药，静脉给药能够迅速透过血脑屏障，5 min即能达到作用高峰。由此可知，芬太尼静脉自控镇痛滴定多瑞吉是一种迅速镇痛并达到个体化给药的方法。

早在1992年Zech等［4］对20例晚期癌痛按照1:1转换比率进行芬太尼PCIA滴定多瑞吉的研究。1995年其又在上述基础上按照1:1.5转换比率对50例癌痛患者进行芬太尼PCIA滴定多瑞吉，均认为该方法缓解疼痛迅速、显著，除3例出现呼吸抑制，其余中重度不良反应少见［5］。Kornick等［6］针对15例癌痛患者进行芬太尼静脉自控镇痛滴定多瑞吉的尝试，证明按照1:1转换比率和超过12 h的2步连续静脉输注降速法（转换为多瑞吉后6 h将滴速下调一半，12 h后调为0），由芬太尼转换为多瑞吉是一种安全有效的方法。Nomura等［7］研究比较了6 h（转换为多瑞吉后3 h将滴速下调一半，3 h后调为0）与12 h的2步连续静脉输注降速法，认为两种方法一样有效但前者更安全。上述研究均未区分阿片类药物未耐受和已耐受，且滴定方法和观察时间与本研究均有所不同。

本研究中20例滴定成功患者在PCIA、PCIA+多瑞吉和多瑞吉治疗后较PCIA治疗前的所有疼痛NRS评分均有显著下降，疼痛对生活影响评分也有显著改善，说明芬太尼PCIA滴定以及转换为多瑞吉后能够有效缓解疼痛并改善患者生存质量。PCIA+多瑞吉较PCIA时所有的疼痛评分均显著下降，可能与第1天开始滴定时PCIA的起始剂量较低尚不能充分镇痛，而第2天或第3天PCIA+多瑞吉时已基本达到有效镇痛的剂量有关。多瑞吉较PCIA时只有一般疼痛及静息疼痛评分下降，活动时评分和最严重时评分无显著性差异，说明多瑞吉吸收及显效缓慢，仅适于持续性的稳定疼痛治疗。多瑞吉较PCIA+多瑞吉治疗所有疼痛评分无显著性差异，一方面说明滴定成功的多为持续性疼痛，另一方面说明静脉芬太尼1:1的转换比率合适。

10例滴定失败患者除2例因为不良反应无法耐受而中断滴定，另外8例均由于疼痛缓解不佳，其中1例因右侧第5后肋及椎体转移行右T4、T5脊神经背根节阿霉素毁损后缓解，1例行内脏大小神经毁损后缓解，4例调整药物后缓解，2例疼痛始终缓解不佳可能与肿瘤进展迅速有关。8例镇痛不佳患者的神经病理性疼痛和混合性疼痛占6例（75.0%），提示阿片类药物对于神经病理性疼痛和混合性疼痛的治疗效果较差，而20例滴定成功患者中伤害感受性疼痛为16例（80.0%），提示阿片类药物对此类疼痛的良好作用。

本研究中仅恶心的发生率较滴定前增高，其余阿片类药物的常见不良反应如呕吐、便秘等无显著性差异。可能因为：1）本组均为中老年晚期癌症，病情复杂，滴定前部分存在呕吐、便秘的症状；2）滴定前大多给予预防药物；3）样本量较小未能显示出统计学差异。

芬太尼静脉给药尤其是大剂量静脉给药时可能出现胸壁肌肉强直、意识丧失、呛咳等并发症。大剂量芬太尼导致胸壁肌肉僵直时常丧失意识和呼吸暂停，但较低剂量如7～8 μg/kg也可产生胸壁肌僵直而清醒［8］。临床上大剂量芬太尼（高达75 μg/kg）产生约50 ng/mL的血浆浓度，可保持良好的血流动力学稳定性［9］。本研究中芬太尼最大泵速130 μg/h，最大冲击剂量130 μg/次，尚未达到上述小剂量的下限，且本试验使用的电子PCA泵bolus给药时泵速约为每2秒0.1 mL，这可能是无1例发生肌肉强直、意识丧失的原因。约40%的患者芬太尼静脉给药后发生咳嗽［10］症状。0.5 μg/kg［11］的初始剂量或在给药125 μg或150 μg芬太尼前1 min预先静注25 μg芬太尼［12］可以有效地防止咳嗽。本组未发生的原因可能是滴定开始先给予25 μg芬太尼的负荷量且设置的起始背景量和追加量均较低，相当于已预先用药。

肌阵挛也被认为与芬太尼静脉给药有关。这种现象是由于阿片类药物阻断了起源于皮质的抑制性运动神经通路，或可进一步表现为肌强直［13］。本组仅在完全转换为多瑞吉治疗时有1例患者睡眠时出现轻度肌阵挛，未予处理。

心动过缓和呼吸抑制在本组也未观察到。有研究在患者全麻诱导时给予7 μg/kg芬太尼，与对照相比心率轻微下降，平均动脉压无变化［14］。本组用量远小于上述剂量，因此未观察到心动过缓的发生。虽然有1例中-轻度二、三尖瓣及主动脉瓣关闭不全的77岁高龄患者，在滴定次日晚PCIA泵速25.00 μg/h、冲击量50.00 μg/次时出现胸闷、心慌、心率增快、血压升高等症状，但将背景量和冲击量下调及吸氧后症状缓解。对于疼痛来说，阿片类药物镇痛过量才会导致呼吸抑制，本研究均从最低剂量开始滴定，故未发生。徐建国等［15］指出遵循阿片类药物应用指导原则和滴定剂量的患者，尤其是癌痛患者，极少发生呼吸抑制。

总之，芬太尼透皮贴剂适于治疗持续、稳定的以伤害感受性为主的癌痛，对于此类癌痛的阿片类药物未耐受患者来说，应用芬太尼PCIA滴定安全有效、简单易行。

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（2015-12-15收稿）

（2016-02-17修回）

（编辑：邢颖校对：郑莉）