北京四环科宝制药有限公司（100070）高万峰（译）

1 方法

1.1 患者 我们于2004年11月～2005年12月期间在国立医院冈山医疗中心的心血管内科，进行了一项双盲，随机对照前瞻性临床试验，将患者分为以下两组：急性冠状动脉综合症（ACS)组和非急性冠状动脉综合症（ACS）组。ACS组包括急性心肌梗塞（AMI）和不稳定型心绞痛（UAP）患者，非ACS组由稳定型心绞痛（SAP）患者组成。急性心肌梗死（AMI）的诊断特征是胸痛发作持续30分钟以上，但最长不超过24小时，至少有两个连续的心电图ST段抬高，并且两倍以上的肌酸激酶（CK）高于正常的最大峰范围。根据美国心脏协会（AHA）分级，不稳定型心绞痛（UAP）定义为典型的心前区胸部疼痛，血管造影证实狭窄程度大于75%和无血清CK的增加；稳定型心绞痛（SAP）定义是典型的心前区胸骨后疼痛，只在工作和冠心病发作时症状加重，以及由狭窄的血管造影结果加以验证。

冠状动脉造影标准是一种被操作者可视化的估计。在本研究中，对于心脏收缩血压（BP）小于80毫米汞柱的患者，以及在过去经历了冠状动脉旁路移植术或者或研究过程中经历了PCI手术的患者均被排除在外。所有患者均签署了知情同意书参与本研究。该研究方案经医院伦理委员会批准。

1.2 初步研究确定有效剂量尼可地尔的协议为了确定尼可地尔的有效剂量，光谱峰值速度（APV）的时间使用0.014的定义。为12例有冠状动脉75%狭窄的患者分别给予静脉注射1，3，6mg尼克地尔，多普勒测定其心脏速率（HR）和血压。那些在2004年10月份由于稳定型心绞痛而进行过PCI手术治疗的患者被入选做初步研究。这些患者在后续的主要研究被排除在外。多普勒导丝用于测定远端的狭窄病变。对多普勒导丝的音频信号进行市售系统处理，以确定APV值。每间隔5分钟分别完成20秒静脉注射尼可地尔。所有患者也给了书面知情同意参与这项研究。

1.3 主要研究以评估尼可地尔在大量病人静脉内给药的药效 通过随机盲法，450例患者被随机分配到尼可地尔组或者对照组。被安排进行急诊PCI手术为治疗急性冠状动脉综合症（其中64例急性心肌梗塞和44例不稳定型心绞痛）或选择性PCI为非急性冠状动脉综合症患者（300例稳定型心绞痛患者）共有408例患者，在一个支架植入之前分别给予对照组20ml0.9%的生理盐水，尼可地尔组给予20ml的0.9%生理盐水（其中溶解6mg尼可地尔）。该研究所涉及的随机化时间表，是根据计算机生成的随机序列，使用按顺序编号的信封进行密封处理。由未参与这项研究的人准备信封，并把它们放置在研究人员的实验室。获得知情同意后，由PCI手术心脏病专家要求没有参与实验的研究人员来打开下一个信封和独立地准备和管理药物。双盲是通过在这两个群体中实现使用相同小瓶装有无色透明的溶液实现的。由其他研究者负责处理或评估整个过程，患者不知道治疗分配的具体安排。尼可地尔组中的患者为206例（包括47例ACS患者和159例非ACS患者）和对照组的患者共有202例（包括61例ACS患者和141例非ACS患者）。在找到动脉之后，注射肝素（100U/kg）。如果持续时间超过60分钟，后续注射肝素。初始造影前，对所有患者的给予2～5毫克硝酸异山梨醇酯的冠状动脉给药，以达到最大程度舒张。除了尼可地尔之外，硝酸异山梨醇酯是在支架植入术前使用的唯一药物。（没有患者接受了溶栓或远端保护或接收的糖蛋白IIb / IIIa抑制剂，腺苷或维拉帕米）。在后导丝越过狭窄病变，在支架植入前1分钟对尼可地尔组进行20秒静脉注射6毫克的尼可地尔。几乎所有的患者进行支架植入术。由于靶向血管过于狭小不能进行支架植入手术，有6例非ACS患者（其中尼可地尔组3例，对照组3例）只进行球囊扩张术。这些患者在第一只球囊膨胀之前1分钟给予尼可地尔注射给药。气球扩张前后由操作者自行决定。患者被要求在急性PCI手术之前至少3天，开始用阿司匹林（100mg /天）和噻氯匹定（200mg/天）联合抗血小板治疗。

支架植入手术后冠状动脉慢溢流和无复流现象的发生率是本研究的主要考察点。在仅仅接受球囊血管成形术的6例患者，从第一只气球开始膨胀后被评价效果。血管造影得到的cTFC值用于评价冠脉流。通过安装框架计数器，cTFC用标准化的远端的冠状动脉所需的造影剂的帧数表示。在这项研究中，拍摄速度为15帧/秒。在不存在机械性梗阻的情况下，cTFC值大于20帧即被定义为冠状动脉慢溢流，冠脉流速急速减小至少一级被定义为无复流现象。造影剂是通过手工注入。由两位经验丰富的不了解具体的试验安排的人员负责cTFC定量计数。

第二个区分点是ACS组和非ACS组两组患者的术后冠状动脉慢溢流现象的发生率、cTFC、心肌梗死患者血清CK和CK-MB最大值、靶血管血运重建（TVR）以及PCI治疗后12个月里的主要心脏不良反应。PCI治疗后48h里，每6h测定一次血清CK和CK-MB值，并从中选择最大测定值。当血管造影结果显示有症状的病灶狭窄大于75%（根据AHA分级）或者负荷心肌灌注显像显示无症状的病灶时进行血运重建术。主要心脏不良反应，包括心血管疾病死亡，其他死亡，以及计划之外的由于充血性心脏衰竭而入院的病例。随访数据是通过医院记录的表格和电话回访获得的，其中尼可地尔组缺失21例，对照组缺失23例患者。

1.4 统计分析 样本量是由尼可地尔组的冠状动脉慢溢流发生率为6%，对照组发生率为15%，其中80%的统计数据均在5%的显著水平确定的。该假设是基于先前的研究结果，参照ACS和非ACS患者PCI治疗期间无复流现象的发生率。综上所述，我们估算总的研究样本是406例患者。

所有数据都用均值加减标准差表示。

两组用连续变量的非配对t检验，分类变量通过Fisher精确检验或x2检验分类变量。我们通过计算连续数据二元结果的差异和相对风险的影响估计治疗效果。 我们还计算了它们的相应的95%置信区间（CI）。所有统计检验是双侧检验，P<0.05有显著的统计学差异。

2 结果

2.1 初步研究 与1mg，3mg剂量相比，静脉注射6毫克尼可地尔能够显著提高APV值而不会引起血流动力学不稳定。尼可地尔组没有威胁生命的心率不齐事件发生。

2.2 患者特征 目标病灶总数为408例，其中尼可地尔组47例ACS患者和159例非ACS患者，对照组61例ACS患者和141例非ACS患者。尼可地尔组和对照组口服药物之前的患者基础特征差异不大。

2.3 血流动力学 支架植入后不久，尼可地尔组和对照组患者的收缩压，舒张压以及心率无显著性差异。尼可地尔组没有显著的低血压现象需要给予升压药或者其他紧急治疗的情况。

2.4 后续的慢溢流现象和无复流现象的发生率 尼可地尔组后续的冠状动脉慢溢流现象的发生率显著低于对照组，分别是4.4%和17.8%。造影无复流现象并没有出现在已登记的患者身上。对SCF的现象认识上，突然关闭，夹层，痉挛，或者是显著狭窄于原来的靶病变显然是至关重要的。

2.5 后续的SCF现象在尼克地尔组和对照组的发生率 尼可地尔组（包括ACS患者非ACS患者）的后续冠状动脉慢溢流现象的发生率与对照组相比，均低于对照组（分别为4.3% vs 26.2%，4.4%和14.2%）。

2.6 校正的TIMI帧数（Corrected TIMI frame count） 尼可地尔组的CTFC显著低于对照组（分别为10.5±5.6 vs 12.8±7.4）。无论ACS患者和非ACS患者，尼可地尔组的CTFC值均显著比对照组小（11.7±5.8 vs 14.9±9.8和10.2±5.5 vs 12.1±6.3）

2.7 急性心肌梗死病人的血清最大肌酸激酶和肌酸激酶同工酶 尼可地尔组的急性心肌梗死患者数目为27例，对照组为37例。尼可地尔组的血清最大肌酸激酶和肌酸激酶同工酶均较对照组低（分别为1767±1272 vs 2974±2484 IU/mL and 166±122 vs 260±180IU/mL）。

2.8 靶血管血运重建 靶血管血运重建率：对于ACS（急性冠脉综合症）患者，尼可地尔组显著低于对照组（分别为10.3%，30.4%）。

2.9 在经皮冠脉手术干预治疗（PCI）的12个月里发生的主要心脏不良事件 在PCI治疗后的12个月里发生的主要心脏不良事件。其中心血管疾病死亡，所有死亡事件以及计划外的由于日益恶化的充血性心力衰竭入院事件在尼可地尔组和对照组之间均无明显差别。

3 讨论

本研究的主要发现是，在PCI治疗之前立即静脉注射6mg的尼可地尔能够显著抑制冠状动脉慢溢流现象，且不会引起其他不良反应。

据报道，慢溢流现象和无复流现象是PCI治疗的严重并发症，大概发生于11.5%～37%的急性冠状动脉综合症患者。尽管无论是ACS患者还是非ACS患者血运重建后都会发生冠状动脉慢溢流现象，非ACS患者发生冠状动脉慢溢流现象的频率尚未阐明。本研究中，有14.2%的未进行静脉注射尼可地尔的非ACS患者发生了术后冠状动脉慢溢流现象。我们选择目标动脉中的CTFC作为冠状动脉流评价的定量指标。CTFC既作为连续变量又作为分类变量被评价。据Antman等人报道，95%冠状动脉流的上限是28帧，TIMI 3和TIMI 2之间的断点是40帧。由于他们的研究用的拍摄速度是30帧/秒，而我们的研究用的是15帧/秒，所以最终采用20帧作为冠状动脉慢溢流和正常冠脉流的区分点。cTFC用以血管造影结果的比较可能优于TIMI分级的使用。根据我们的研究结果，对于非ACS患者而言，能够阻止冠状动脉慢溢流的方法应该进一步加以讨论。

根据一些研究，ACS患者发生无复流或冠状动脉慢溢流的频率明显低于那些接受冠状动脉注射或静脉滴注尼可地尔的患者。我们的研究与之前不同于尼可地尔的给药方法。我们采用的给药方法不但简便易行，也能有效阻止冠状动脉慢溢流现象的发生。2003年，Matsuo等人报道，在气囊成形术之前5分钟静脉注射尼可地尔有保护心肌缺血作用。我们的研究方案是在支架植入之前1分钟给药尼可地尔，因为Okamura等人曾经报道，静脉注射6mg尼可地尔能够提高APV值和冠脉血流，最快在注射结束30秒见效并持续了4分钟。Ishii等人报道，在PCI治疗之前的20～30分钟里静脉滴注12mg的尼可地尔具有很好的临床疗效。在初步研究中，我们也曾试图给予最初的3例患者静脉注射12mg的尼可地尔，但由于这3例患者的收缩压下降到比我们之前预期还要低的水平，该方案被终止。他们的方案是以0.4～0.6mg/min的速度静脉滴注20～30分钟，而我们的方案是在20秒里静脉推注尼克地尔（以36mg/min的速度）。与冠脉内给药相比，我们的方案在下面一点上更具优势：在冠状动脉完全闭塞的情况下，尼克地尔可以通过小分支或者侧枝动脉输送到边缘区域。在J-WIND实验中，静脉注射尼克地尔未能减小梗死面积或再灌注损伤，其方案是先以0.067mg/kg的剂量静脉注射尼克地尔，随后以1.67mg/kg/min的速度静脉滴注24h。其中尼可地尔的给药量少于我们的研究，推测可能高剂量的用药可以有效减小心肌梗死面积。

我们的给药方法对于ACS患者和非ACS患者均能有效地抑制冠状动脉慢溢流现象。增强心肌EF网络，并通过去除杂物的自由化试用吸入未能证明在主PCI常规使用远端保护的明确好处。与传统的PCI策略比较，先前的研究已经说明了微循环障碍不仅仅主要是由于动脉粥样硬化或血栓碎片远端栓塞引起的。微循环障碍也被认为由于嗜中性粒细胞通过炎性介质的直接作用引起的心肌损伤，其中包括髓过氧化物酶，弹性蛋白酶以及PR3等。我们认为球囊闭塞远端保护装置不能从远端微循环阻止以上的细胞或者体液因素。另一方面，先前的研究说明尼可地尔能减少中性粒细胞渗透进入缺血区。静脉注射尼可地尔结合远端保护装置用于PCI治疗过程中发生的冠脉慢溢流和无复流现象可能会更加有效。

4 研究不足之处

首先，我们测量了AMI患者的血清CK和CK-MB水平用以评价尼可地尔在急性期的效果。然而，我们不能仅仅用血清的最大CK和CK-MB水平来评估心肌梗死面积。其次，由于在PCI治疗后的12个月里，心脏不良事件的发生率没有显著性差异，所以仍需要进一步研究。

5 结论

在PCI治疗之前立即静脉注射6毫克的尼可地尔，无论对于经历急性PCI治疗的ACS患者，还是经历选择性PCI治疗的非ACS患者，均可以有效阻止冠状动脉慢溢流现象。其中对于ACS患者，尼可地尔组TVR的发生率显著低于对照组。

原文选自：Intravenous administration of nicorandil immediately before percutaneous coronary intervention canprevent slow coronary flow phenomenon[J].欧洲心脏杂志,2009,30,765～772