侯蓓蓓 综述，余 茜 审校

(1.四川医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院康复科，四川 成都 610072)

磁刺激对神经系统疾病中脑源性神经营养因子表达的影响研究进展

侯蓓蓓1综述，余 茜2审校

(1.四川医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院康复科，四川 成都 610072)

磁刺激(magnetic stimulation，MS)是利用电磁感应原理非侵入性地刺激大脑皮层，从而改变刺激部位及与刺激部位存在解剖连接部位的脑组织兴奋性的生物学技术。脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是神经营养素家族之一，与神经系统疾病的发生、发展密切相关。以往研究证实MS可通过磁场的变化而引起中枢神经系统发生生物电效应，进而影响神经细胞的代谢和蛋白质的合成。本文主要综述了MS的作用机理及其对BDNF表达影响的研究，以为未来相关研究提供参考。

磁刺激；神经系统；脑源性神经营养因子

磁刺激(magnetic stimulation，MS)是1985年由Barker和他的团队发明的一种神经生理学技术[1]，并首先诱导出运动诱发电位。近年来因其在脑卒中、抑郁症、帕金森、血管性痴呆等疾病的治疗中取得了明显效果，被广泛应用于神经系统疾病的康复治疗中[2]。脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是神经营养素家族成员之一，已经被证实能促进多种神经元的存活，参与神经元的损伤修复，与神经系统疾病的发生、发展密切相关。以往研究证实MS可通过磁场变化转换为生物电效应而影响BDNF的表达。本文就MS的作用机理及对神经系统疾病中BDNF表达影响的相关研究情况予以简单综述，为MS在脑血管疾病的治疗及康复等临床应用提供参考。

1 MS原理及其对大脑的作用

1.1 MS的原理 MS用于大脑区域治疗的原理是基于法拉第定律线圈通电时磁场感应产生的实变电流，即实变磁场通过对置在的大脑皮层的脉冲线圈产生电流而对大脑相应的区域产生作用[3]，使中枢神经突触细胞去极化，激发突触末端神经活动，从而引起一系列脑内代谢、神经电位活动等生理功能反应的效应。其刺激模式主要有单脉冲 (sTMS)、双脉冲(pTMS)和重复经颅磁刺激(rTMS)三种。通常认为刺激频率≤1 Hz的为低频刺激，≥1 Hz的为高频刺激。低频刺激能抑制局部大脑皮质，降低大脑皮质的兴奋性，高频刺激则能易化局部神经元，增加大脑皮质的兴奋性。相关研究证实rTMS可影响大脑的多个功能区域，例如：记忆、情绪、运动、言语、注意力等区域[4]。大脑两半球之间相互抑制，处于平衡状态。当一侧受损时，对侧半球的抑制状态缺失，将导致未受损侧半球兴奋性增高，受损侧的抑制加重。MS治疗时，应用于不同的刺激频率作用于治疗区域，将会产生相应的效应。如对于中风患者，可使用低频刺激作用健侧大脑区域，抑制健侧大脑的过度兴奋状态，而高频刺激则作用于患侧，增强患侧大脑的兴奋性。低频rTMS可改善大脑半球之间、大脑半球内部之间功能相关区域之间的重组[5]。此外长时程低频rTMS可以逐渐提高皮层脑血流量及脑代谢率的耗氧量[6]。高频磁刺激治疗大鼠脑缺血再灌注模型时发现，其通过阻断细胞凋亡、维持缺血区葡萄糖的利用，能缩小脑梗死体积及改善缺血再灌注模型鼠的神经功能预后[7]。MS应用于脑组织的机理推测为通过神经生物效应改善脑部血氧含量、调节大脑半球内部之间的功能及阻断细胞凋亡等。

1.2 MS对大脑的作用 MS在临床及科研中主要用于神经系统疾病的治疗和研究。其刺激大脑产生的作用主要有：①兴奋局部神经产生动作电位、运动诱发电位(MEP)；②干扰大脑功能；③影响神经递质分泌，基因表达；④调节神经可塑性和大脑的兴奋性；⑤促进BDNF的分泌，增加神经营养；⑥双向调节脑血流、能量、代谢；⑦调节大脑工作节率和共振频率。MS是脑科学中唯一确定因果关系的无创方法。

2 MS对神经系统疾病BDNF的影响

2.1 MS对脑缺血BDNF的影响 BDNF参与脑缺血损伤的保护过程[8]，其能对抗脑缺血，保护神经元，促进神经元修复。电刺激可以增加脑血流量，上调化学物质的释放，以激活并营养神经元[9]。电磁相互转换，可以推测MS将影响脑血流量，增加神经细胞的代谢。

脑缺血后BDNF的上调是否与BDNF的基因型、相应的信号通道，其它细胞因子等有关？有学者通过临床实验发现亚急性脑卒中患者经过10 Hz 1000脉冲/天，共10天的rTMS治疗后，患者上肢运动功能情况均有改善，但携带BDNF Val/Val基因型的患者较携带Met allele的患者上肢运动功能改善情况更显著[10]。由此可推测，磁刺激是通过上调该病患者脑组织受损区BDNF的表达而改善卒中后上肢运动功能障碍的，其治疗效果与患者所携带的BDNF基因型有一定的关系。类似地,有学者深入研究发现慢性中风患者经过rTMS治疗后，个体对磁刺激的神经反应受BDNF Val66Met多态性的影响[11]。高频rTMS 能促进脑缺血后海马 VEGF、BDNF表达，并通过PKA-CREB 信号通路的调节来实现，最终引起 NSCs 的增殖。但rTMS 对 VEGF、BDNF 表达影响的长期效应还有待于进一步研究[12]。Zhang等研究发现，0.5 Hz 1.33 T的TMS能促进脑梗死大鼠梗死侧皮质c-Fos 和BDNF的表达，因此推测rTMS可通过诱导c-Fos的表达来促进梗死侧皮质BDNF的表达，以对脑梗死区域发挥神经保护效应[13]。LU等对40名存在记忆功能障碍的卒中患者予以低频rTMS治疗，治疗组患者的记忆功能有明显改善。在治疗的3天后，磁刺激组患者的BDNF水平下降，而假刺激组BDNF表达水平增高。推测低频rTMS可能通过多种途径改善卒中后记忆功能，可能涉及基因多态性和一些神经基因，但不是通过提高BDNF的表达水平[14]。磁刺激对脑缺血后BDNF的上调，与BDNF的基因型、相应的信号通道及其它细胞因子等有一定的关系。但对于磁刺激促进脑缺血后BDNF的上调是否与患者所携带的BDNF的基因型有关，仍有待于进一步研究后确认。

2.2 磁刺激对抑郁症BDNF的影响 抑郁症不易治愈，发病率、致死率较高。通常认为大脑皮质前额叶背外侧区参与情绪的产生和调节，在理论上，通过改善患者的前额叶背外侧区功能可以改善患者的情绪障碍[15]。近年来国内外专家学者深入研究，发现BDNF可能参与抑郁症的发生和发展过程。TMS早期主要用于部分对抑郁药抵抗的患者，随着研究的深入逐渐应用于初次发病的患者。常设参数为高频刺激：频率3～20 Hz，强度为80%～110%运动阈值，5天至5周为一疗程，主要用于左侧前额叶背外侧，低频主要用于刺激右侧前额叶背外侧，频率在0.5～1 Hz之间[16]。

磁刺激应用于抑郁症治疗的电磁转换作用使其可能具有如下效应：通过额叶-扣带回-皮质下核团神经回路激活扣带回、壳核、海马和丘脑，通过胼胝体激活对侧相应区域，增强中脑边缘系统和纹状体区域的多巴胺释放，提高患者血清中的BDNF水平[15]。抑郁症患者海马区BDNF的含量较正常人有所降低。该病患者中枢BDNF含量回升后，其症状有明显缓解[17]。Yukimasa等研究发现抑郁患者经过rTMS治疗好转后其血浆BDNF浓度明显升高[18]。Marianne等[19]研究证实长期rTMS可增加抑郁模型鼠大脑特定区域的BDNF mRNA的表达。作用机理类似于抗抑郁药及电休克疗法的治疗作用。因此可推测，磁刺激作用于大脑特定区域能促进BDNF水平的表达而达到改善抑郁症患者病情的目的。但其对抑郁症治疗的具体作用机制至今仍不明确[16]。

LauraGedge等[20]通过单盲法对29名重度抑郁症耐药患者分别进行电休克疗法和rTMS治疗比较，发现二者的临床疗效可能不是通过改变患者血清BDNF的水平而体现出来。该结果与某些学者的研究相一致，即电惊厥疗法虽能降低重度抑郁症患者的抑郁程度，但不能影响该类患者的血清BDNF的水平。同时，推测在该研究中，重度抑郁症患者血清BDNF的水平变化确实发生过，但要观察到这种变化需要更长的时间，而不是定格在治疗后的一周时间左右观察。

2.3 MS对帕金森(idiopathic Parkinson’s disease，PD)患者BDNF的影响 BDNF在大脑可塑性和多巴胺能神经元的生存中是一个关键的蛋白，特别是后者[21]。其对多巴胺能神经元有保护作用[22]，上调黑质BDNF表达可能是治疗PD的有效策略之一。rTMS是近年来治疗PD的新技术，可改善PD患者的运动障碍[23，24]。Lee 等发现PD模型鼠予以10 Hz 20 分钟/天、连续4周的磁刺激治疗后，BDNF、血管生长因子、胶质细胞源性神经生长因子表达水平、行为学功能改善均较未经rTMS处理组明显。总结得出rTMS治疗可改善PD动物模型的运动功能和DA神经元的存活，提示rTMS治疗的神经保护作用，可能与上调PD动物模型的BDNF、血管生长因子、胶质细胞源性神经生长因子有关[25]。Mller等[26]研究发现rTMS可促进海马CA3区、CA3c区、颗粒细胞层，以及在顶叶和梨状皮质中BDNF mRNA表达显著增加。Funamizu等[27]对PD大鼠模型实验则发现，rTMS可促进大鼠特定脑区BDNF的表达而发挥神经保护作用。董巧云等证实rTMS可以提高PD小鼠模型黑质区BDNF蛋白表达，表明rTMS可能通过促进BDNF合成而有效减缓多巴胺能神经元的退行性变化，从而发挥神经保护作用[28]。因此，作者推测rTMS可能通过影响特定脑区神经元的活动，上调BDNF的表达而发挥其神经保护作用。

2.4 MS对血管性痴呆(vascular dementia，VaD)BDNF的影响 VaD的病灶涉及额叶、颞叶及边缘系统，或病灶损害了足够容量的脑组织，导致记忆、注意、执行功能和语言等高级认知功能的严重受损。迄今为止，涉及rTMS治疗VaD的研究比较少，其假设的机制也不清楚[29]。王菲等[30]对血管性痴呆模型大鼠分别用0.5 Hz和5 Hz的磁刺激治疗，发现治疗组海马CA1区BDNF的表达与模型组及正常组相比均较高。推测rTMS通过其磁场的生物学效应促进大鼠海马CA1区BDNF的表达，但并未发现低频刺激与高频刺激之间的差异。张小乔等用0.5 Hz rTMS双侧刺激VaD 模型大鼠，发现rTMS 能改善 VaD 大鼠学习记忆功能，推测机制与上述实验结论相似即 rTMS能促进海马 CA1 区 BDNF 的表达，改善血管性痴呆鼠的学习记忆能力，与恢复海马胆碱能系统活性有关[31]。Wang等[32]发现Vad大鼠经过rTMS预处理后，海马CA1区BDNF、TrkB mRNA及SYN表达水平明显升高，学习记忆能力增强。重复经颅磁刺激对VaD有恢复治疗，可能与其促进海马CA1区BDNF的上调有关。

3 MS使用的安全性

Kreuzer等通过实验证实，低频rTMS在临床应用时具有良好的安全性及耐受性[33]。David等[34]在对癫痫患者的研究治疗中使用50 Hz亚阈值的rTMS结果表明，该频率在对于癫痫患者未来的治疗试验中是安全和可行的。Nuray等[35]对慢性中风者予以1个20 Hz的20分钟rTMS，结果表明尽管该刺激强度及刺激频率可轻微提高患者的收缩压，但对于慢性中风患者功能障碍区的治疗是安全的。由于皮肤、皮下组织和颅骨的电阻率远大于脑部神经，TMS 治疗时只有极微小的电流通过头皮和颅骨，受试者基本无不适感觉，有较好的安全保障[36]。临床治疗时，对于接受治疗者应严格筛查，如孕妇、癫痫患者、脑内有永久性的金属植入物或装有心脏起搏器的患者，应禁用或慎用高频 TMS。患者接受治疗时一般都要带上耳罩，以防对其听力造成影响。

目前关于TMS治疗过程中产生的副作用报告较少。单脉冲的、低频 TMS 治疗时作用相对较安全，主要不良反应会使患者产生轻微的头痛。但只要遵循一定的刺激参数，并不会对大脑组织产生损伤[36]。重复性、高频 TMS 研究中报告的副反应略多，主要是可引发某些患者的癫痫、头晕、耳鸣等。磁刺激使用的主要限制因素是诱发癫痫[37]。

4 小结

MS是一种无痛、无创、快捷的神经电生理技术，其作用于大脑产生的生物电效应影响BDNF的表达，既往临床及基础研究已提供了证据。但目前仍存在一些问题，磁刺激作用时选用的频率、强度、刺激间歇、持续时间、单侧刺激还是双侧刺激，不同的刺激参数及刺激区域反应可能不同。BDNF能够促进神经元的存活、分化、树突和轴突的生长，在调节突触的可塑性中起关键作用[38]。可否将磁刺激的治疗作用与BDNF代谢释放的机理结合起来[39]，明确作用的细胞和分子机制，为治疗神经及精神疾患提供合理的个体化治疗方案[40]，仍有待于神经科学工作者的深入研究。

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Research progress of the effect of magnetic stimulation on the expression of BDNF in nervous system diseases

HOU Bei-bei，YU Qian

R 741.05

B

1672-6170(2016)01-0144-04

2015-07-08；

2015-10-28)