孙瑞芬，赵荣华，阮志国，俞 捷，邹海舰

何首乌应用研究进展

孙瑞芬1，赵荣华2，阮志国1，俞 捷2，邹海舰1

目的 探讨何首乌在不同疾病中的作用的研究现状。方法 参阅国内外发表的相关文献，综述近年来国内外关于何首乌的化学成分及含量、药理及毒理作用、临床应用及不良反应等研究成果。结果 何首乌主要含蒽醌类、二苯乙烯苷类及磷脂类化合物3种有效成分，具有降血脂、抗脂质过氧化、增强免疫、保肝、心脏保护、神经保护、调节神经内分泌、增强造血功能及抗菌等药理作用，主要不良反应为肝损害和胃肠道刺激反应。但物质基础和作用机制还有待进一步研究。结论 何首乌具有多种药理作用，临床应用较广，同时存在一些不良反应。

何首乌；药理作用；蒽醌；二苯乙烯苷

何首乌( fallopia multiflora或polygonum multiflo-rum thunb)为蓼科植物何首乌的干燥块根，有雌雄二种，始载于宋朝《日华子本草》：“其药本草无名，因何首乌见藤夜交，便即采食有功，因以采人为名耳”[1]，具有较高的药用价值，《本草纲目》载：“此物气温味苦涩，苦补肾，温补肝，能收敛精气，所以能养血益肝、固精益肾、健筋骨，乌发，为滋补良药，不寒不燥，功在地黄、天门冬诸药之上”。现代临床应用有生首乌和制首乌之别，其成分、功效、主治、毒性均有差异[2]。蒽醌类化合物为何首乌主要毒性成分。经炮制，生首乌所含结合型蒽醌类化合物可转变为游离型，故生首乌有轻度泻下作用而制首乌无，而且生首乌毒性较明显，而制首乌毒性较小。何首乌的药理作用十分广泛，现将其近年来的应用研究进展综述如下。

1 化学成分及含量

何首乌主要含三类有效成分：醌类化合物、二苯乙烯苷类化合物及磷脂类化合物[1-2]。醌类化合物以蒽醌类为主，多以甙型存在，如大黄酚、大黄酸、大黄素等，其含量可达1.1%。二苯乙烯苷类化合物具有显著药理活性，含量可达2.6%以上，以二苯乙烯苷(2, 3, 5, 4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷，tetrahydroxystilhene glucoside,TSG)为代表。磷脂类化合物中卵磷脂可达3.7%，其他如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇等。目前一般以二苯乙烯苷作为何首乌有效成分的质控标准。随着化学分析技术的发展，何首乌所含化学成分屡有新发现。除上述主要有效成分外，何首乌中还含有肾上腺皮质激素样物质、淀粉、多糖、粗脂肪、无机盐及微量元素，如钙、铜、铁、锌、锰等[1]。

2 药理作用

目前较明确的何首乌主要药理作用包括：降血脂及抗动脉粥样硬化作用[4]、抗脂质过氧化作用[5]、增强免疫功能[6]、保肝作用[7]、心肌保护作用、调节神经内分泌系统、改善记忆、神经保护作用[8]、增强造血功能、抗菌作用等[1-3]。何首乌的毒性成分主要为蒽醌类，炮制与否影响毒性，生首乌毒性较强，但何首乌在正常动物水平需要在超大剂量 (40～60 g·kg-1)、长期给药 (4～12周) 情况下才能引起大鼠肝损伤[9-12]。

3 应用研究

3.1 心血管系统

高血脂是导致冠心病和动脉粥样硬化的直接原因，何首乌具有降低高血脂症的作用[13]，尤其近年对其有效成分TSG降血脂的原理及功效研究较多。高瑄等[14]通过建立实验性高脂血症大鼠模型，按低剂量组(TSG 90 mg·kg-1)、高剂量组(TSG 180 mg·kg-1)给药，1周后检测血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、总甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesferol,HDL-C)含量等，发现TSG可降低TC 14%～34%、LDL-C 36%～62%，可显著降低动脉粥样硬化指数(atherosclerotic index,AI=LDL-C/HDL-C)，并能增加高脂血症状态下受抑制的肝细胞LDLR mRNA的表达，这可能是其降脂的作用机理。王春英等[15]从何首乌提取醋酸乙脂(ethyl acetate,EAEF-PM)及二苯乙烯苷单体成分(stilbene glycoside monomer component, SGMC)，并分别给药高血脂小鼠和食饵性高脂血症大鼠28 d，结果显示Triton可通过抑制脂蛋白酶干扰组织对血脂的吸收而升高血脂水平。EAEF-PM和SGMC对Triton致高血脂小鼠血清TC和TG有一定的降低作用，其机制可能与何首乌促进机体脂蛋白酶对脂蛋白的水解有关。而且，EAEF-PM和SGMC对食饵性高脂血症大鼠有明显降低TC和TG的作用，提示其可能通过抑制外源性TG和TC的消化吸收发挥作用；EAEF-PM和SGMC对两组鼠血清LDL-C和HDL-C分别均有降低和升高的作用。EAEF-PM和SGMC还可降低食饵性高脂血症大鼠血清脂质过氧化物及其降解产物丙二醛(malondialdehyde,MDA)，升高超过氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性，降低高脂血症时超氧自由基对血管内皮的损伤，利于过氧化脂质的分解和代谢，保护血管内皮，降低发生动脉粥样硬化的危险性[16]。相聪坤等用二苯乙烯苷类提取物(何首乌乙醇提取液经大孔吸附树脂富集工艺所得)治疗30例高脂血症患者，降低血清TC 20%、TG 40%以上，且该法所得提取物可去除有毒成分蒽醌类[17]。

除研究单体成分调血脂作用外，近年利用何首乌与其他药物配伍所得复方药剂降血脂的实践也较多。如石宇等[18]用复方何首乌颗粒(何首乌、山楂、水蛭、葛根)治疗32例高脂血症患者，至12周时TC下降38.4%，TC下降80.8%，HDL-C升高91.3%，LDL-C下降30.9%。饶洪[19]用首乌山楂丸(何首乌、山楂、黄精、决明子等)治疗72例高脂血症患者，治疗1月有效率63.98%，2月有效率97.22%。

姜金奇等[20]用何首乌提取物给药心肌缺血模型大鼠28 d后，因造模而下降的GSH-Px 水平得以升高，SOD和MDA的活性增强，可增强机体抗氧化能力，改善因缺血造成的心肌损伤。丁平等[21]用何首乌颗粒治疗54例高血压患者6周后，收缩压、舒张压与给药前比较差异显著，显效19例，有效20例，总有效率为72.22%，但其机制还需进一步阐明。

3.2 消化系统

脂肪肝(fatty liver disease，FLD)是以肝脏弥漫性肝细胞脂肪变性为主要改变的临床病理综合征。何首乌中所含的二苯乙烯苷类化合物可降低肝中醋酸强的松所致TG积累，调节肝脏紊乱的脂代谢，并可降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平，促进肝功能恢复；其蒽醌类化合物能结合胆固醇，抑制胆固醇肝内沉积，降低胆固醇合成，有效治疗脂肪肝；何首乌还可降低CCL4所致的肝肿大，抑制ADP及还原型辅酶所致的肝脏微粒体脂质过氧化，使血清游离脂肪酸和肝脏过氧化脂质水平下降[22]。

王世姣等[23]发现何首乌蒽醌类有效成分可使非酒精性脂肪肝模型小鼠血清中SOD活性增加，调节一氧化氮(nitric oxide, NO)在机体内的平衡，增强肝组织三磷酸腺苷酶Na+K+-ATPase和Ca2+Mg2+-ATPase的活力，通过改善脂质代谢紊乱状况和脂肪肝自由基代谢，调节细胞内外离子平衡，维持细胞正常生理活动，发挥抗氧化、抗自由基及保肝的作用。将何首乌颗粒冲剂应用于28例非酒精性脂肪肝患者治疗结果显示，血脂、谷丙转氨酶(alanine transarninase, ALT)、C反应蛋白(C-alanine transarninase, CRP)下降明显(P<0.05)，说明脂质过氧化反应、氧化应激反应减轻，肝脏脂质及脂肪酸代谢增加，使脂肪积累减少[24]。含有何首乌的复方方剂，如二黄去脂汤[25]、加味胃苓汤[26]用于治疗非酒精性脂肪肝，疗效亦显著，有效率达90%以上。

3.3 神经系统

何首乌具有抑制神经元细胞凋亡、神经保护作用，可用于治疗血管性痴呆、睡眠障碍、外周神经损伤等[27]。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种与年龄相关的神经系统退行性疾病，以进行性认识障碍和记忆力损害为主要表现。陈烈等[28]用复方何首乌浸膏(何首乌、黄精、巴戟天等9味中药)治疗轻、中度AD患者120例12周，与对照组比较，其简易精神状态量表(mini-mental state examination, MMSE)和日常生活功能量表(activity of daily living, ADL)评分均明显更优，治疗总有效率93.33%，优于单何首乌组的73.33%和西药组的68.97%，说明复方何首乌浸膏能改善患者的记忆和认知障碍，减轻痴呆程度，改善其日常生活与社会活动能力。朱秋双[29]等用何首乌浸膏给药神经毒性物质Aβ1-40致AD模型大鼠20 d，与对照组比较，治疗组大鼠分辨学习及记忆保持能力有极大改善，海马细胞数明显增多，说明何首乌对AD模型大鼠学习记忆能力的保护作用可能与保护海马细胞，抑制其凋亡有关[1]。

研究表明TSG可通过上调TrkA、Bcl-2的表达，对脑缺血再灌注损伤起神经保护作用[30]，有研究用Longa线栓法制备大脑中动脉栓塞模型(MCAO)大鼠，按Longa 5级标准评分法评价神经功能缺损，然后给药TSG(60 mg·kg-1、120 mg·kg-1)，再灌注后6 h、24 h、48 h 和7 d处死大鼠，采用原位末端脱氧核苷酸转移酶标记法(terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling, TUNEL)检测神经细胞凋亡和TrkA、Bcl-2基因/蛋白表达变化。结果显示，各时间点大鼠均有明显神经功能缺损症状，除6 h时间点外，两个剂量TSG治疗组各时间点神经功能缺损评分均明显低于模型组。与模型组比较，两个剂量TSG 组各时间点神经凋亡细胞减少，TrkA、Bcl-2基因/蛋白的表达明显上调，说明TSG可能通过增强脑缺血再灌注损伤后TrkA/Bcl-2通路的活性，减少神经细胞凋亡，促进修复，起到神经保护作用[31-32]。

3.4 抗衰老

何首乌具有抗脂质过氧化作用，可保护抗氧化酶系和组织细胞免于受损，另有免疫调节、降低血脂、神经内分泌调节等功能，可减少细胞凋亡，抵御疾病发生，阻止衰老进程[3]。近年来对其抗衰老的机制研究中有利用腹腔注射D-半乳糖建立衰老模型大鼠，探索与衰老相关的下颌下腺诸多因子与何首乌饮给药后的相关性，发现何首乌饮可通过抑制凋亡蛋白Bcl-2表达，促凋亡蛋白Bax表达降低，延缓细胞衰老和凋亡[33]；亦能通过增强总抗氧化能力(total anti-oxidant capacity,T-AOC)[34]和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathion peroxidase, GSH-PX)[35]的活力，清除体内氧自由基和脂质过氧化产物，降低MDA含量，减少细胞的损伤，达到其抗下颌下腺衰老的作用；另外，还可通过提高下颌下腺表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)、EGF mRNA[35-36]、神经生长因子(nerve growth factor,NGF)、NGF mRNA[37]的表达而达到抗衰老的作用。

3.5 其他系统

何首乌还可用于治疗小儿神经性尿频、前列腺增生、阳痿、不孕不育等症。王宏伟等[38]用何首乌粉冲服治疗阳痿患者106例，治愈76例，好转25例，有效率95.3%。马翠萍[39]以制首乌为主(辅以菟丝子、鹿角胶等)治疗男性原发性少精不育症患者15例，2月后精子成活率70%者12例。元慧等[40]介绍的临床治疗不孕症常用药对中指出，黄精、制何首乌二者共用有补肾阴益精血之功，肾精充足，血海充盈，促进卵子生长以助孕。

阮晖容等[41]用制首乌猪油汤治疗秃头患者45例，42 d后治愈者29例，显效14例，有效率95%。王海燕等[42]用何首乌注射液治疗各类型脱发患者200例，1月后总有效率达84.5%。此外，亦见将何首乌用于治疗银屑病、老年性皮肤瘙痒、毛囊炎等症的报道，疗效均较显著。

因身体机能与运动负荷不相匹配而致的过度训练可引起健康损害，孙一翀等[43]采用负重力竭游泳训练复制过度训练模型大鼠，发现何首乌饮给药可明显改善过度训练引起的血清尿素氮、乳酸升高和睾酮水平降低，具有抗疲劳的作用，其维持训练中睾酮合成和血睾酮水平稳定可能与纠正因运动疲劳造成的睾丸组织中细胞色素C氧化酶7a2增高对睾酮合成的抑制作用有关[44]。

4 不良反应

临床应用何首乌的不良反应主要为不同程度的肝损害，多为轻到中度急性肝炎，为可逆性损伤，停药后轻者可自行恢复，重者需治疗[45]。何首乌导致肝损害的原因可能为：生首乌所含蒽醌类衍生物对肝脏的毒性作用，超剂量和长期服用体内蓄积，配伍药材毒性叠加，肝脏合成同工酶缺陷，遗传多态性或免疫损伤等，以及不同类别成分间存在协同增毒作用，而且还可引起胃肠道刺激反应，出现腹泻、腹痛、恶心、呕吐等，重者可致阵发性强直性痉挛、抽搐，甚至呼吸麻痹。其他不良反应包括过敏反应、药物热、精神症状等[46-47]。

5 结语

数年来，国内外学者对何首乌的成分及化学结构、药理和毒理作用及临床应用的研究取得了诸多令人瞩目的成果。何首乌具有降血脂、防治脂肪肝及补益的作用，还具有抗衰老、治疗阿尔茨海默症、抗疲劳的作用。当前的研究多集中于降脂等热门应用领域，但具体作用机制尚不完全清楚。而且，对何首乌应用于神经系统疾病、抗衰老、脱发、不孕不育、阳痿和其他系统疾病的研究还多停留于基于经验的方剂治疗实践探索。由于何首乌成分复杂，这些作用的具体的物质基础和作用机制都还有待深入研究。随着研究的展开和深入，相信何首乌的应用领域必将有进一步的突破。

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Advances in Application Research of Polygonum Multiflorum

SUN Rui-fen1, ZHAO Rong-hua2, RUAN Zhi-guo1, YU Jie2, ZOU Hai-jian1

(1.Scientific Research Center，Yunnan University of Chinese Traditional Medicine，Kunming 650500，China；2.School of Chinese Materia Medica, Yunnan University of Chinese Traditional Medicine，Kunming 650500，China)

ObjectiveTo study the advances of Polygonum multiflorum effects on different diseases.MethodsRelated literatures in recent years were reviewed and the research on the chemical composition，content, pharmacological and toxicological effects, clinical application and adverse reactions of Polygonum multiflorum were summarized.ResultsPolygonum multiflorum mainly contained three effective compone-nts: anthraquinones, stilbene glycosides and phospholipids, which could reduce blood lipid, resist lipid peroxidation, enhance immunity, protect liver, heart, and nerve system, regulate neuroendocrine, enhance hematopoietic function，resist bacteria and other pharmacological effects. The main adverse reactions were liver damage and gastrointestinal irritation. The material basis and mechanism of action were needed to be further studied.ConclusionPolygonum multiflorum had a variety of pharmacological effects and wide clinical application, while it could present adverse reactions.

Polygonum multiflorum; pharmacological effects; anthraquinone; stilbene glucoside

1672-688X(2016)04-0316-05

10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2016.04.023

云南省教育厅自然科学基金项目(2011c221)

2016-09-22

1.云南中医学院科研实验中心，云南昆明 650500 2.云南中医学院中药学院，云南昆明 650500

孙瑞芬(1980-)，女，山西吕梁人，博士，副教授，从事实验室管理、病理学、医学分子生物学研究等工作。

邹海舰，男，副教授，E-mail：azouhj99@163.com

R285.1

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